李 彤，于齡華，黃 珊，鹿小燕

冠心病是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧引起的心臟病[1]，是常見(jiàn)的心血管疾病之一，我國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升趨勢(shì)，心血管病患病人數(shù)約3.3億例，其中冠心病患病人數(shù)約1 139萬(wàn)例，《中國(guó)衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒2019》顯示，

2018年我國(guó)心血管病死亡率居首位，冠心病死亡率較2012年呈上升趨勢(shì)[2]。穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)是冠心病的一種，包括慢性穩(wěn)定性勞力性心絞痛、缺血性心肌病和急性冠脈綜合征之后穩(wěn)定的病程階段[3]。SCAD病人臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的心絞痛，采用常規(guī)西藥或介入治療后胸痛、胸悶、乏力等癥狀仍無(wú)法緩解，從而影響日常生活及工作。中醫(yī)藥在減少病人胸痛發(fā)作，緩解胸悶、乏力癥狀，提高生活質(zhì)量，改善遠(yuǎn)期預(yù)后等方面有明顯優(yōu)勢(shì)。

鹿小燕主任醫(yī)師長(zhǎng)期致力于中西醫(yī)結(jié)合防治SCAD的工作，有豐富的治療經(jīng)驗(yàn)。本研究基于真實(shí)世界SCAD病人臨床數(shù)據(jù)并結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘，探討SCAD病人的證候特點(diǎn)及中藥用藥規(guī)律，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集 選取2017年1月—2021年5月在中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合心臟內(nèi)科門診及住院的SCAD病人的中醫(yī)證候信息及中藥處方。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2018年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[3]；中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照1990年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管學(xué)會(huì)修訂的《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合SCAD的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；門診處方信息完整，藥名清楚；處方使用方法為中藥湯劑口服；門診處方為同一病人的首診處方。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并重度心肺功能不全；肝、腎、腫瘤、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；處方記錄不完整。

1.5 研究方法

1.5.1 數(shù)據(jù)核錄 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，收集住院病人690例，采集病人證候信息建立證型分布數(shù)據(jù)庫(kù)，并將132首門診處方錄入Excel表，建立處方數(shù)據(jù)庫(kù)，參照《中藥學(xué)》[5]將中藥性味、歸經(jīng)及功效分類錄入數(shù)據(jù)庫(kù)中，數(shù)據(jù)錄入完成后由2名研究者進(jìn)行二次核對(duì)，保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5.2 數(shù)據(jù)處理 參照《冠心病中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[4]，由鹿小燕協(xié)助明確中醫(yī)證型，參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]、《中華本草》[7]，采用Excel軟件對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化整理，如“生薏米”規(guī)范為“薏苡仁”，“生地”規(guī)范為“生地黃”，“蘇?！币?guī)范為“紫蘇梗”等。

1.5.3 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用Excel表格進(jìn)行中醫(yī)證型頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，建立證型分布統(tǒng)計(jì)表，使用Excel數(shù)據(jù)透視表提取處方數(shù)據(jù)庫(kù)中每味中藥的頻數(shù)，并對(duì)處方中高頻藥物的性味、歸經(jīng)及功效分類進(jìn)行頻數(shù)分析，繪制雷達(dá)圖；建立中藥矩陣，通過(guò)SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，找到常用藥物組合，構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)強(qiáng)度網(wǎng)絡(luò)圖，使用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的可視化升級(jí)；運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件對(duì)高頻藥物進(jìn)行聚類分析，得到核心藥物樹(shù)狀圖，挖掘核心處方。

2 結(jié) 果

2.1 SCAD病人中醫(yī)證型分布 共納入SCAD病人690例，其中男438例，女252例，通過(guò)Excel表進(jìn)行中醫(yī)證型頻數(shù)分析，其中以氣虛血瘀證多見(jiàn)，占51.3%，其次是痰瘀互阻證，占25.8%。詳見(jiàn)表1。

表1 中醫(yī)證型分布

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì) 納入的132首處方中涉及藥物257種，累計(jì)使用頻次2 519次，頻次≥20%的中藥30味，出現(xiàn)頻次≥10%的中藥53味。將頻次排名居前30位的藥物作為高頻藥物，累計(jì)頻次1 327次，占總用藥頻次的52.68%。其中排名居前10位的中藥依次為黃芪、川芎、柴胡、葛根、茯苓、三七粉、黨參、紅景天、薤白、瓜蔞。

2.3 高頻藥物特點(diǎn)分析 通過(guò)頻數(shù)分析高頻藥物的四氣、五味、歸經(jīng)及功效分類，30個(gè)高頻藥物中共出現(xiàn)6種藥性，以溫(34.51%)、平(21.40%)和微寒(16.43%)3種藥性為多；藥味以甘味(30.97%)、辛味(30.83%)和苦味(24.21%)居多；藥物歸經(jīng)多見(jiàn)肺(22.32%)、脾(21.98%)、肝(15.26%)、胃(12.84%)、心(11.84%)；功效分類以補(bǔ)益藥(28.64%)、活血化瘀藥(19.07%)及升清、通脈藥(14.92%)為多。詳見(jiàn)圖1、表2。

圖1 藥物性、味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖 (A為四氣；B為五味；C為歸經(jīng))

表2 高頻藥物功效分類

2.4 中藥關(guān)聯(lián)分析

2.4.1 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為1，最小支持度為20%，最小置信度為80%，進(jìn)行藥物的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)，以置信度進(jìn)行排序，共輸出25組藥對(duì)，其中支持度最高的藥對(duì)是柴胡→黃芪(49.24%)，置信度為100%中支持度最高的藥對(duì)是醋莪術(shù)→黃芪(32.58%)，增益最高且置信度最高的藥對(duì)是醋三棱→醋莪術(shù)(2.84)。詳見(jiàn)表3。

表3 藥物的二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.2 藥物網(wǎng)絡(luò)圖分析 運(yùn)用SPSS Modeler 18.0軟件中圖形→網(wǎng)絡(luò)繪制藥物關(guān)聯(lián)強(qiáng)度網(wǎng)絡(luò)圖，設(shè)置最大鏈接數(shù)為80，將鏈接數(shù)<15定義為弱鏈接，鏈接數(shù)>35定義為強(qiáng)鏈接，根據(jù)數(shù)據(jù)特點(diǎn)，設(shè)置橫軸閾值下限為21，上限為58，應(yīng)用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建中藥共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的可視化升級(jí)，提取核心藥物，以點(diǎn)的大小、顏色深淺表示中藥頻數(shù)，以線條的粗細(xì)和顏色深淺表示藥物之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，圖中線條越粗、顏色越深代表藥物之間關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 高頻藥物關(guān)聯(lián)強(qiáng)度網(wǎng)絡(luò)圖

2.5 中藥聚類分析 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25.0 軟件對(duì)30味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，設(shè)置最小聚類數(shù)為5，最大聚類數(shù)為10，聚類方法選擇組間聯(lián)接，測(cè)量的區(qū)間選擇皮爾遜相關(guān)性，得到高頻藥物聚類分析譜系圖，詳見(jiàn)圖3。結(jié)合聚類效果和臨床經(jīng)驗(yàn)提取4類核心藥物組合，第1類：醋莪術(shù)、醋三棱、山茱萸、知母、柴胡、桔梗、升麻、黃芪、紅景天、瓜蔞、法半夏、薤白、炙甘草、麥冬、桂枝；第2類：赤芍、生地黃；第3類：茯苓、炙元胡、陳皮、白芍、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、丹參；第4類：川芎、葛根、三七粉、降香、砂仁、黨參。

圖3 高頻藥物聚類分析譜系圖

3 討 論

SCAD歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，病位在心，涉及肝、脾、腎等，病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，心脈痹阻是主要病機(jī)，因外邪侵襲、年老體虛、情志失調(diào)、飲食不節(jié)或勞逸失調(diào)等不同病因，致氣虛、陰傷、陽(yáng)衰，痰、瘀等病理產(chǎn)物結(jié)于胸中，虛實(shí)夾雜，最終導(dǎo)致心脈痹阻而發(fā)胸痹心痛。

隨著介入治療的推廣，冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心絞痛復(fù)發(fā)的病人逐漸增多，門診就診的介入術(shù)后病人證候要素以氣虛、血瘀多見(jiàn)。有研究顯示，介入術(shù)為外源性創(chuàng)傷，屬于“血瘀證”范疇，且手術(shù)損傷脈管，致使瘀血內(nèi)潛心脈，認(rèn)為血瘀證是冠心病介入術(shù)后的主要證候要素，“術(shù)后必傷氣”，介入術(shù)致使心氣不足，氣虛則運(yùn)血無(wú)力，血滯而成瘀，瘀血壅滯脈道，加重氣虛之證，由此可見(jiàn)氣虛、血瘀密不可分，相互影響[8]。相關(guān)研究顯示，介入治療雖可恢復(fù)冠狀動(dòng)脈循環(huán)，瘀阻已除，解決了其標(biāo)，但同時(shí)損傷了內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步耗傷正氣，屬氣虛、血瘀范疇，而痰與瘀相關(guān)，痰可致瘀，瘀可致痰，痰瘀互結(jié)，痰瘀相關(guān)是冠心病的重要病因病機(jī)[9-10]。

本研究對(duì)納入的690例SCAD病人進(jìn)行證型統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，以氣虛血瘀證、痰瘀互阻證多見(jiàn)，且門診就診的SCAD病人以氣虛、血瘀的證候常見(jiàn)，通過(guò)收集門診處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘可見(jiàn)，使用頻次最高的藥物為黃芪(103次)，其次為川芎、柴胡、葛根、茯苓、三七粉、黨參、紅景天、薤白、瓜蔞等，藥性以溫性、平性藥物居多，大寒、大熱之品較少；藥味以甘、辛味藥物占比較多，共占61.80%；藥物歸經(jīng)除心經(jīng)外，亦多見(jiàn)于肺、脾、肝、胃經(jīng)，功效以益氣、活血化瘀為主。溫性藥有溫經(jīng)通絡(luò)、溫化痰飲、補(bǔ)火助陽(yáng)之功，辛味藥能散能行，可行氣、行血，甘味藥能補(bǔ)能和能緩，可補(bǔ)中益氣、緩急止痛。方藥組成與治療經(jīng)驗(yàn)相符，辨證多為氣虛血瘀，治療以益氣、活血為主，善用溫藥，甘、辛味藥物，甘緩補(bǔ)益，辛散溫通。

藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，置信度100%的藥對(duì)有2組，分別為“醋莪術(shù)-黃芪”“醋三棱-黃芪”，其次為“升麻-柴胡”，其中黃芪與升麻、知母、紅景天、三七粉等多個(gè)藥物均有關(guān)聯(lián)。臨證處方中常施以大劑量的黃芪，黃芪乃“補(bǔ)氣之圣藥”，為方中補(bǔ)氣升陽(yáng)的要藥，有補(bǔ)氣、行血、通痹之功，配伍升麻、柴胡補(bǔ)中益氣、升陽(yáng)舉陷；配伍紅景天、三七粉等活血祛瘀藥治療氣虛血瘀所致胸痹心痛。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，黃芪可增加體內(nèi)溶血磷脂酰膽堿類、不飽和脂肪酸及飽和脂肪酸含量，通過(guò)調(diào)節(jié)能量代謝、氨基酸代謝及脂代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮心腦血管保護(hù)作用[11]?！叭?莪術(shù)”為臨證治療SCAD血瘀證的常用藥對(duì)，兩者均為破血消癥藥，藥性峻猛，常相須為用，治療瘀滯時(shí)間長(zhǎng)、程度重的癥瘕積聚，與黃芪三藥合用，破血逐瘀而不傷正氣。現(xiàn)代藥理研究顯示，三棱、莪術(shù)配伍具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗血小板聚集的作用[12]，通過(guò)調(diào)控半胱氨酸豐富血管生成誘導(dǎo)因子61(Cyr61)、膽固醇-25-羥化酶(Ch25 h)基因的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[13]?！吧?柴胡”為張錫純所創(chuàng)升陷湯中一對(duì)要藥，二者均有升舉陽(yáng)氣的作用，與黃芪配伍升陽(yáng)舉陷，治療SCAD伴有氣短不足以息、氣喘等癥狀常用此藥對(duì)，助下陷之胸中大氣升提，助心行血，使心脈通暢?，F(xiàn)代藥理研究顯示，升麻的主要成分升麻苷可能通過(guò)抑制白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達(dá)，提高ABCA1表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外排，從而發(fā)揮抗炎及抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用[14]；柴胡中的主要成分柴胡皂苷具有抗炎、抗氧化、降脂的作用，可改善血管內(nèi)皮功能，減少血管壁脂質(zhì)沉積[15]。

對(duì)30味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，結(jié)合臨證用藥經(jīng)驗(yàn)，得到4類核心藥物組合。第1類可細(xì)分為2個(gè)處方，其一為升解通瘀湯，組方包括生黃芪、山茱萸、黨參、知母、三棱、莪術(shù)、升麻、柴胡、桔梗，與聚類分析所示藥物大致相同，該方是史載祥教授總結(jié)的臨床效方之一，應(yīng)用于各種心腦血管疾病，如冠心病、心力衰竭、心律失常等[16]，該組方由張錫純的升陷湯化裁而來(lái)，在升陷湯基礎(chǔ)上加三棱、莪術(shù)，升陽(yáng)舉陷與活血化瘀并行，標(biāo)本兼顧，主治以氣陷血瘀為主證的疾患。其二為瓜蔞薤白半夏湯，《金匱要略》記載：“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”，主治胸痹心痛之痰濁閉阻證，方中瓜蔞、薤白化痰通陽(yáng)、行氣止痛，半夏清熱化痰，該方治療冠心病療效顯著，一直沿用至今，并納入了《冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療指南》[17]。第2類為赤芍、生地黃，此2味藥多與他藥配伍使用，如血府逐瘀湯，赤芍苦寒散結(jié)，佐桃仁、紅花加強(qiáng)其活血化瘀之功，生地黃清熱涼血養(yǎng)陰，合當(dāng)歸使瘀血去新血生。第3類、第4類組方藥物功效、性味相似，交流后合為一類分析，其中，茯苓、白芍、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、川芎、黨參諸藥合用，與八珍湯組方相近，用于氣短乏力兼面色萎黃、心悸怔忡等癥，共收氣血雙補(bǔ)之功；丹參、砂仁取丹參飲之方義，丹參活血祛瘀，砂仁行氣寬中，二藥合用治療氣滯血瘀所致的心胃諸痛；炙元胡、降香、陳皮、葛根在活血同時(shí)亦有行氣止痛、疏經(jīng)通絡(luò)之效，癥見(jiàn)情緒不遂、胃脘脹悶、噯氣等可酌情使用；三七粉為中藥三七粉制而成，善用此藥治療冠心病介入術(shù)后的病人，囑其隨湯劑送服，三七性甘、溫，可止血行瘀，既善化血，又善止血，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》記載：“其善化瘀血……化瘀血而不傷新血，允為理血妙品”。

本研究通過(guò)真實(shí)世界研究及數(shù)據(jù)挖掘探討SCAD病人證候特點(diǎn)及中藥用藥規(guī)律發(fā)現(xiàn)，臨床多以氣虛、血瘀、痰濁為主要證候要素，證型以兩證或三證夾雜，治療多以益氣、活血、宣痹化痰為主，兼以補(bǔ)血、理氣等方法，善用經(jīng)方、效方，如升解通瘀湯、瓜蔞薤白半夏湯、血府逐瘀湯、丹參飲等。因數(shù)據(jù)挖掘方法的局限性，本研究未對(duì)用藥劑量及各藥之間的配比進(jìn)行分析，臨床需通過(guò)辨證遣方用藥，使組方發(fā)揮最佳療效。