林蓉宇 陳巨星 曾東蘭 陳文

(海南省腫瘤醫(yī)院腎內(nèi)科，海南 海口 570100)

隨人口老齡化發(fā)展和慢性腎臟疾病(CKD)進(jìn)展，老年CKD5期患者占比逐漸升高，該類(lèi)患者預(yù)后差、醫(yī)療費(fèi)用高，已成為全球性健康問(wèn)題〔1〕。慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)是CKD5期最重要、最復(fù)雜的并發(fā)癥，可累及心血管、骨組織，并最終引起全身多器官及系統(tǒng)損害，是患者死亡的重要原因〔2〕。CKD-MBD以礦物質(zhì)代謝紊亂、骨轉(zhuǎn)化或強(qiáng)度異常、異位鈣化等為主要表現(xiàn)，目前尚無(wú)特異性治療措施，臨床主要予以擬鈣劑、鈣劑、磷結(jié)合劑等調(diào)節(jié)礦物質(zhì)水平，延緩病情進(jìn)展〔3〕。由于老年人群普遍存在機(jī)體功能減退、骨質(zhì)疏松問(wèn)題，因而老年患者的CKD-MBD癥狀表現(xiàn)更為突出，治療難度也相對(duì)更高〔4〕。CKD5期患者血磷達(dá)標(biāo)率不足30%〔5〕，而當(dāng)血磷超過(guò)1.94 mmol/L時(shí)，患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)將明顯升高〔6〕。碳酸司維拉姆是一種非含金屬類(lèi)的口服磷結(jié)合劑，可通過(guò)與胃腸道中的磷相結(jié)合，從而降低其吸收，相較于氫氧化鋁、碳酸鈣等含金屬制劑來(lái)說(shuō)，可有效避免血鈣升高、金屬蓄積等風(fēng)險(xiǎn)〔7〕。碳酸司維拉姆對(duì)成年人高血磷癥的安全性、有效性已被證實(shí)〔8〕，但較少見(jiàn)針對(duì)老年患者的研究報(bào)道，且其對(duì)骨代謝、炎癥因子的影響尚不明確。本研究旨在探究碳酸司維拉姆治療老年CKD5期合并CKD-MBD的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究符合倫理要求，且通過(guò)審批。選取2021年2月至2022年3月海南省腫瘤醫(yī)院收治的104例老年CKD5期合并CKD-MBD患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CKD5期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合CKD-MBD診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥60歲；④維持性血液透析(MHD)治療時(shí)間≥12個(gè)月；⑤入組前3個(gè)月未使用影響骨代謝藥物(如免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、鈣補(bǔ)充劑等)；⑥知情同意參與研究，且服從隨機(jī)安排。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肺疾病、惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、重度感染、肌肉骨骼系統(tǒng)疾病者；②合并智力障礙、精神疾病或存在溝通障礙者；③對(duì)本研究藥物過(guò)敏；④已完成甲狀旁腺部分或全切除者；⑤近期有腎移植等手術(shù)計(jì)劃。將入組者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各52例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

1.2治療方法 對(duì)照組予以常規(guī)治療：骨化三醇膠囊(0.25 g，青島正大制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030491)，0.25 g/次，1次/d，口服；鹽酸西那卡塞片(25 mg，河北仁合益康藥業(yè)有限公司)，25 mg/次，1次/d，餐后服用；醋酸鈣片(0.667 g，北京美特生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20183183)，1.334 g/次，3次/d，隨餐服用；MHD治療，3次/w，4 h/次，使用Nipro聚醚砜膜透析器(ELISIO-19M)，碳酸氫鹽透析液(鈉-140 mmol/L，鈣-1.5 mmol/L，鉀-2.0 mmol/L)；并予以糾正貧血、控制血壓、控制血糖等對(duì)癥治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加碳酸司維拉姆片(800 mg，Genzyme Ireland Limited，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130160)治療，800 mg/次，3次/d，隨餐服用。兩組均連續(xù)治療3個(gè)月，治療期間各藥物用量均參照指南〔9〕建議進(jìn)行調(diào)整，遵循低磷飲食。

1.3觀察指標(biāo) 在治療前后兩組下述指標(biāo)，所有血樣均在透析前采集。(1)血磷、鈣及全段甲狀旁腺激素(iPTH)：血磷、鈣用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，iPTH用化學(xué)免疫發(fā)光法檢測(cè)。(2)骨代謝：包括血清堿性磷酸酶(ALP)、25-羥基維生素D〔25(OH)D〕，其中ALP采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)，25(OH)D采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定。(3)炎癥因子：血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平均采用ELISA檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自武漢華美生物工程有限公司。

1.4療效評(píng)價(jià) 顯效：血磷水平呈下降或穩(wěn)定狀態(tài)，血磷≤1.78 mmol/L；有效：血磷水平呈下降狀態(tài)，血磷>1.78 mmol/L；無(wú)效：血磷水平無(wú)明顯改變。以顯效、有效例數(shù)之和計(jì)算臨床總有效率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或配對(duì)t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。

表1 兩組一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 觀察組臨床總有效率(92.31%，其中顯效32例、有效16例、無(wú)效4例)明顯高于對(duì)照組(76.92%，其中顯效25例、有效15例、無(wú)效12例；χ2=4.727，P=0.030)。

2.2血磷、鈣及iPTH 治療前，兩組血鈣、磷及iPTH水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血磷、iPTH水平均明顯降低，且觀察組血磷、iPTH水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。但兩組血鈣水平在治療前后和組間比較均無(wú)明顯差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3炎癥因子 治療前，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，且觀察組血清CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組血磷、鈣及iPTH水平比較

表3 兩組血清炎癥因子比較

2.4骨代謝 治療前兩組血清ALP、25(OH)D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組血清ALP水平明顯降低，25(OH)D水平明顯增高，且觀察組ALP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，25(OH)D水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組骨代謝指標(biāo)血清水平比較

3 討 論

CKD-MBD是CKD5期患者常見(jiàn)合并疾病，其發(fā)生發(fā)展與腎衰竭導(dǎo)致的血鈣、磷水平失衡密切相關(guān)，而高磷、低鈣又是刺激iPTH釋放的始動(dòng)因素，iPTH過(guò)度釋放將打破成骨-破骨細(xì)胞活性平衡，增加骨鈣溶解釋放鈣磷入血，進(jìn)一步加重高磷血癥、骨丟失，形成惡性循環(huán)〔10〕。有研究發(fā)現(xiàn)，CKD患者的血磷水平每提高1 mg/dl，其病死率將隨之提高18%〔11〕。因此，降低CKD-MBD患者血磷水平十分關(guān)鍵。MHD可降低患者血磷，且延長(zhǎng)透析時(shí)間、增加頻率可明顯提高血磷清除效果，但存在經(jīng)濟(jì)壓力增加、生活質(zhì)量降低等問(wèn)題，因而，口服磷結(jié)合劑更為經(jīng)濟(jì)、便捷，尤其適合于老年患者。

碳酸司維拉姆是一種含有多個(gè)氨基結(jié)構(gòu)的陽(yáng)離子聚合體，氨基在腸道內(nèi)質(zhì)子化后，可通過(guò)離子交換的方式與磷酸分子相結(jié)合，可隨糞便排出，因而可有效降低血磷水平〔12〕。同時(shí)，碳酸司維拉姆不含鈣、鋁等金屬，可避免鋁蓄積導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害、鈣蓄積導(dǎo)致的異位鈣化等不良反應(yīng)。本研究表明，碳酸司維拉姆可在短期內(nèi)明顯降低老年CKD-MBD患者的血磷、iPTH水平，這可能是因?yàn)槲杆嵋种苿┎粫?huì)影響碳酸司維拉姆結(jié)合磷的效率，可突破醋酸鈣結(jié)合磷的瓶頸，使胃腸道中更多的磷被藥物吸附而排出體外〔13〕；兩組血鈣水平比較均無(wú)明顯差異表明加用碳酸司維拉姆不會(huì)增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。

骨代謝異常是CKD-MBD患者最常見(jiàn)表現(xiàn)，且在老年患者中更加突出〔14〕。ALP是重要的骨代謝指標(biāo)，可由成骨細(xì)胞釋放，被認(rèn)為是骨形成的一項(xiàng)特異性指標(biāo)〔15〕。研究發(fā)現(xiàn)，ALP水平增高與CKD-MBD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔16〕。當(dāng)骨礦化或骨形成過(guò)程受阻時(shí)，成骨細(xì)胞將大量釋放ALP，對(duì)老年CKD-MBD患者而言，低鈣、高iPTH刺激將加重骨丟失，提高成骨細(xì)胞活性，表現(xiàn)為高血磷、高iPTH、BALP。維生素D在骨礦平衡中有著關(guān)鍵作用，血25(OH)D的缺乏可引起骨轉(zhuǎn)換加快，導(dǎo)致骨密度減低，進(jìn)而誘發(fā)骨質(zhì)疏松〔17〕。iPTH是CKD-MBD的常用監(jiān)測(cè)指標(biāo)，而25(OH)D水平與iPTH水平呈負(fù)相關(guān)〔18〕。本研究表明，碳酸司維拉姆可有效改善老年CKD-MBD患者的骨代謝水平，與劉麗等〔19〕研究結(jié)果基本一致。這可能得益于碳酸司維拉姆降低血磷、iPTH的間接作用，但其具體機(jī)制仍不明確。

CKD5期患者普遍存在微炎癥狀態(tài)表現(xiàn)，而微炎癥狀態(tài)與患者動(dòng)脈粥樣硬化、心臟病變、CKD-MBD等密切相關(guān)〔20〕。CRP、IL-6、TNF-α均是臨床檢驗(yàn)常見(jiàn)的炎癥因子，三者均是影響MHD患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔21〕。因此，控制CKD-MBD患者炎癥狀態(tài)具有重要意義。Navarro-González等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，碳酸司維拉姆可明顯降低MHD患者血清CRP、IL-6、內(nèi)毒素及sCD14水平。Vlassara等〔23〕研究也證實(shí)，碳酸司維拉姆對(duì)糖尿病腎病患者的炎癥反應(yīng)有明顯抑制作用。本研究表明，碳酸司維拉姆可有效降低老年CKD-MBD患者的炎癥反應(yīng)程度。這可能是因?yàn)椋?1)碳酸司維拉姆可明顯降低血磷，而低血磷對(duì)巨噬細(xì)胞活性具有抑制作用，從而間接改善炎癥狀態(tài)；(2)碳酸司維拉姆對(duì)胃腸道中促炎物質(zhì)可能具有螯合作用，故可降低炎癥反應(yīng)程度。

綜上，碳酸司維拉姆治療CKD5期合并CKD-MBD老年患者療效顯著，可有效降低患者血磷水平且不增加鈣水平，并可改善骨代謝，抑制微炎癥狀態(tài)。