張時文 王欣 黃琳 王玉梅 吳洪皓 張小軍

(1贛州市中醫(yī)院腫瘤科，江西 贛州 341000;2贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科)

肺癌是臨床常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，具有發(fā)病率高、預(yù)后差的特點，早期確診難度大，部分患者因反復(fù)出現(xiàn)的肺部感染確診，錯過了手術(shù)最佳時機〔1〕。肺癌病機復(fù)雜，目前認為與遺傳背景、環(huán)境污染、過量吸煙等因素相關(guān)。癌性疲勞是惡性腫瘤的常見表現(xiàn)，在惡性腫瘤患者中發(fā)生率高達70%以上，部分患者可因嚴重疲勞而無法正常生活，甚至中斷治療〔2〕。肺癌患者存在免疫功能失調(diào)，表現(xiàn)為CD4+/CD8+水平降低，調(diào)節(jié)免疫功能，減輕免疫損傷是肺癌治療的重要思路，并且對于肺惡性腫瘤疲勞患者而言也有一定意義〔3〕。對于肺惡性腫瘤疲勞西醫(yī)缺乏特效治療手段，仍以惡性腫瘤針對性治療為主，但單純應(yīng)用效果較有限〔4〕。中醫(yī)認為正虛是癌癥發(fā)生的基礎(chǔ)，而肺惡性腫瘤疲勞患者往往具有較長的病程，正虛的矛盾更加突出，常表現(xiàn)為氣血兩虛證〔5〕。升陷湯具有益氣升清、健脾扶正功效，四物湯是中醫(yī)補血名方，本研究探討升陷湯合四物湯并進行加減以治療肺惡性腫瘤疲勞(氣血兩虛型)的臨床研究。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入的2020年1月至2021年2月因肺惡性腫瘤疲勞(氣血兩虛型)于贛州市中醫(yī)院就診的患者72例，隨機數(shù)據(jù)表法分為對照組和觀察組，本項目醫(yī)院倫理會編號20170803。對照組36例，男20例，女16例，年齡38～70歲，平均(55.94±5.67)歲，體重57～86 kg，平均(67.45±4.62)kg。病程2～16個月，平均(5.51±0.79)個月。病理分型：鱗癌24例，腺癌12例。腫瘤分期：Ⅲa期16例，Ⅳ期20例。既往治療情況：手術(shù)8例，化療12例，放療10例，姑息治療6例；觀察組36例，男19例，女17例，年齡36～73歲，平均(55.73±5.74)歲，體重54～88 kg，平均(68.52±4.81)kg。病程1～17個月，平均(5.64±0.73)個月。病理分型：鱗癌22例，腺癌14例。腫瘤分期：Ⅲa期19例，Ⅳ期17例。既往治療情況：手術(shù)9例，化療13例，放療8例，姑息治療6例。兩組一般情況無顯著差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 肺癌〔6〕：患者咳嗽咳痰，干咳為主，肺部CT提示占位，肺部病灶組織活檢確診。肺惡性腫瘤疲勞：在符合肺癌診斷基礎(chǔ)上滿足以下癥狀中的5項。①感覺肢體沉重或虛弱感明顯；②注意力無法集中；③睡眠后患者的精力未恢復(fù)；④記憶力減退，以近期記憶為主；⑤患者感覺精力不足，情緒低落，對工作學(xué)習(xí)的興趣減退；⑥出現(xiàn)易激惹、悲傷等情緒反應(yīng)；⑦活動困難，運動后加重；⑧活動后經(jīng)過休息仍存在持續(xù)無法緩解的疲勞感；⑨嗜睡或失眠；⑩無法日常活動。氣血兩虛型〔7〕：患者主要癥狀咳嗽咳痰，乏力；次要癥狀自汗，面色蒼白，舌淡白，脈細沉。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合肺惡性腫瘤疲勞診斷標(biāo)準(zhǔn)，均為非小細胞肺癌，且已確診；(2)納入研究前簽署受試知情同意書；(3)中醫(yī)證型氣血兩虛型；(4)4 w內(nèi)未接受其他研究者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤者；(2)受試藥物過敏者；(3)肝功能異常；(4)臟器衰竭者；(5)妊娠期者；(6)合并甲狀腺功能減退癥、病毒性肝炎、慢性疲勞綜合征等引起乏力的疾病者；(7)預(yù)計生存時間不足6個月者。

1.5治療方法 對照組：患者采用單純西醫(yī)治療，入院后予GP方案進行化療，并予營養(yǎng)支持治療。吉西他濱(江蘇豪森藥業(yè)，批號20170403、20190304、20191101、20200306)1 000 mg/m2靜滴，維持30 min，第1、8天。順鉑(齊魯制藥，批號20170306、20180703、20190602、20191205)25 mg/m2靜滴，維持2 h，第1～3天，21 d為1個化療周期。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合升陷湯合四物湯加減口服，方由生黃芪30 g、太子參15 g、熟地15 g、雞血藤15 g，升麻5 g、知母10 g、柴胡10 g、桔梗10 g、當(dāng)歸10 g、白芍10 g、川芎10 g，浙貝母10 g，炙甘草3 g組成，乏力明顯者改用人參10 g；自汗者加五味子10 g；食欲降低者加砂仁6 g，由該院中藥房統(tǒng)一提供，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮成300 ml，1次/d，150 ml/次，分2次服用，兩組均治療3 w。

1.6觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療前后血清癌胚抗原(CEA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-9改善情況，血清糖類抗原(CA)125、CEA采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定，試劑盒由德國西門子公司提供(批號20170403、20180901、20181203、20200307)。VEGF、MMP-9采用ELISA測定，檢測時所需的試劑盒由上海羽朵生物公司提供(批號20170206、20180703、20190601、20191205)；(2)比較兩組治療前后血清CD4+/CD8+、CD4+及自然殺傷(NK)細胞改善情況，由醫(yī)院檢驗科流式細胞儀測定；(3)比較兩組治療前后疲勞量表(BFI)評分〔6〕、中醫(yī)總癥狀積分〔7〕、卡諾夫斯基體能狀態(tài)(KPS)評分、生活質(zhì)量評分(QOL)量表〔6〕改善情況。BFI評分包括10個條目，其中2條為基礎(chǔ)信息條目，3～10條為評測項目，依據(jù)疲勞從無到最嚴重用數(shù)據(jù)表示，每項分值0分(不存在疲勞)～10分(最嚴重)，疲勞分值計算時總分除以8。中醫(yī)癥狀積分：(1)咳嗽咳痰：2分：偶有咳嗽咳痰，1 w存在該癥狀的時間不足3 d；4分：咳嗽咳痰反復(fù)發(fā)作，1 w存在該癥狀的時間3～5 d；6分：1 w存在該癥狀的時間大于6 d甚至持續(xù)存在。(2)乏力：2分：偶有乏力，可自行緩解；4分：患者乏力反復(fù)，經(jīng)充分休息可暫時緩解乏力感；6分：持續(xù)存在。(3)自汗：1分：偶有發(fā)作，可自行緩解；2分：患者反復(fù)自汗，稍活動即可加重，尚可勉強生活；3分：持續(xù)存在。(4)面色蒼白：1分：面色稍蒼白，尚潤澤；2分：面色蒼白，尚有光澤；3分：面色蒼白，色晦暗。QOL量表評分涉及社會障礙、心理影響、行為限制3個方面，總分100分，分值越低提示生活質(zhì)量越差。

1.7臨床療效〔7〕治愈 治療后癥狀消失，BFI評分降幅、中醫(yī)總癥狀積分>95.00%；顯效：治療后疲勞感明顯改善，BFI評分降幅、中醫(yī)總癥狀積分70.00%～95.00%；有效：治療后癥狀較前緩解，BFI評分降幅、中醫(yī)總癥狀積分30.00%～69.00%；無效：癥狀體征未改善。

1.8統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清MMP-9、VEGF比較 治療前兩組MMP-9、VEGF差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后與治療前相比，兩組血清MMP-9、VEGF明顯降低，且觀察組MMP-9、VEGF明顯更低(P<0.05)。見表1。

2.2兩組血清CA125、CEA比較 治療前兩組CA125、CEA差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后與治療前相比，兩組血清CA125、CEA明顯降低，且觀察組CA125、CEA明顯更低(P<0.05)。見表1。

2.3兩組免疫功能比較 兩組治療前免疫功能比較無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組血清CD4+/CD8+、CD4+、NK細胞較治療前明顯升高，且觀察組明顯更高(P<0.05)。見表2。

2.4兩組各項評分比較 兩組治療前各項評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療后兩組QOL、KPS評分較治療前明顯升高，中醫(yī)總癥狀積分、BFI評分較治療前明顯降低，且觀察組QOL、KPS評分明顯高于對照組，中醫(yī)總癥狀積分、BFI評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5兩組臨床療效比較 觀察組總有效率(91.67%，無效3例、治愈9例、顯效19例、有效5例)與對照組(72.22%，無效10例、治愈4例、顯效15例、有效7例)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.602，P<0.05)。

2.6兩組不良反應(yīng)比較 兩組肝腎功能損傷、周圍神經(jīng)損傷發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表1 兩組治療前后血清MMP-9、VEGF、CA125、CEA水平比較

表2 兩組治療前后免疫功能比較

表3 兩組治療前后中醫(yī)總癥狀積分、KPS、QOL、BFI評分比較分)

表4 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=36〕

3 討 論

癌性疲勞是肺癌的常見癥狀，與一般疲勞不同，癌性疲勞具有病程長、病情重、起病快的特點，在腫瘤治療數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)仍然存在，可對患者日常生活造成嚴重影響。癌性疲勞的機制復(fù)雜，目前認為與腫瘤治療、營養(yǎng)狀況、腫瘤負荷、心理及精神內(nèi)分泌等因素相關(guān)，亦有研究表明，化療所致的骨髓抑制也是該病的重要危險因素〔8，9〕。癌性疲勞的影響因素多且臨床表現(xiàn)多樣化，臨床上有研究通過興奮中樞、心理輔導(dǎo)、抑制相關(guān)激素分泌等手段改善癥狀，但效果有限〔10〕。目前臨床上較多文獻在討論癌性疲勞患者療效時對照組常規(guī)采用姑息治療，本研究結(jié)合臨床實際，選取患者常規(guī)行GP方案化療〔11〕。

對于癌性疲勞患者而言針對原發(fā)病治療仍具有重要意義，延緩腫瘤進展及轉(zhuǎn)移有助于改善預(yù)后。MMP-9參與多種惡性腫瘤發(fā)生及發(fā)展，在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，研究表明，MMP-9在惡性腫瘤患者體內(nèi)呈高表達〔12〕。MMP-9可影響組織細胞膠原降解，誘導(dǎo)癌細胞浸潤，為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移提供條件。肺癌發(fā)生及發(fā)展需要充足的血液供應(yīng)，抑制血管生成并阻斷腫瘤細胞血供已成為多種惡性腫瘤的主要治療措施〔13〕。VEGF參與血管新生，與肺癌、食管癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)，肺癌患者體內(nèi)其數(shù)值呈現(xiàn)高表達，且多項研究表明VEGF升幅與肺癌轉(zhuǎn)移情況、分期相關(guān)〔14〕。VEGF可刺激癌組織周圍新生淋巴管形成，介導(dǎo)新生血管形成，VEGF水平可輔助評估癌細胞轉(zhuǎn)移潛能，多項研究表明，對于肺癌患者而言抑制VEGF表達可延緩病情發(fā)展甚至改善預(yù)后〔15〕。

免疫功能在人體對抗惡性腫瘤中發(fā)揮著重要作用，并且是惡性腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)，肺癌患者免疫功能呈低下狀態(tài)。免疫監(jiān)視功能在清除腫瘤細胞中起著重要作用，可及時殺滅癌細胞，當(dāng)受到多種因素影響導(dǎo)致免疫力降低時癌細胞可躲過免疫監(jiān)視〔16〕。免疫功能降低機制復(fù)雜，目前認為化療、營養(yǎng)障礙等均可導(dǎo)致免疫損傷，同時隨著腫瘤逐漸增大，腫瘤負荷增大又可使免疫力進一步降低，而提高免疫力有助于減輕嚴重感染發(fā)生率，并可提高此類患者臨床療效〔17〕。人體免疫系統(tǒng)由體液免疫及細胞免疫組成，其中T淋巴亞群為細胞免疫的重要組成，NK細胞則體現(xiàn)體液免疫功能〔18〕。T淋巴亞群中CD4+/CD8+是評估免疫功能是否正常的重要指標(biāo)，其中CD4+為輔助免疫細胞，CD8+T具有細胞毒作用，有抑制免疫作用，當(dāng)免疫力降低時CD4+/CD8+水平降低〔19，20〕。CA125、CEA是臨床上常見的腫瘤標(biāo)志物，有助于診斷多種惡性腫瘤，其數(shù)值升幅與腫瘤分期呈正相關(guān)，當(dāng)CA125、CEA水平降低提示病情改善〔21〕。

該病隸屬于“咳嗽病”“癥瘕”范疇，病位在肺，正虛是發(fā)病的根本，《外源醫(yī)案》“：正氣虛則成巖”?；颊呦忍旆A賦不足或勞倦過度導(dǎo)致正氣虧虛，此時加之飲食不節(jié)、外感六淫、情志不調(diào)等因素導(dǎo)致癌毒積聚而發(fā)病。肺癌早期正氣尚足，晚期患者已經(jīng)歷較長病程，病邪入里導(dǎo)致正氣日漸受損?；熓俏麽t(yī)治療惡性腫瘤的常用措施，中醫(yī)認為化療具有清熱解毒功效，其特性“寒涼”，在治療的同時還可損傷脾胃，影響氣血化生，從而加重氣虛。氣能行血，血能載氣，氣虛日久又可影響新血生成，最終形成氣血兩虛證，隨著正氣改善可避免病邪進一步入里，還可促進病情改善。升陷湯合四物湯中生黃芪補益肺脾，促進肺脾之氣恢復(fù)，熟地黃滋補肝腎、養(yǎng)血填精，與生黃芪氣血同調(diào)，合用時共奏補益氣血功效，合為全方君藥；太子參益氣健脾，可促進脾氣恢復(fù)，且太子參善于清補，避免氣厚則熱；升麻升陽解毒、升清，促進脾胃功能恢復(fù)；柴胡疏肝解郁、升陽祛邪，與升麻合用則升陽之力增，上述藥物合用為臣藥；雞血藤養(yǎng)血補血、活血通絡(luò)，補血的同時還具有化瘀功效，使補而不滯；知母滋陰清熱、解毒，清除脾虛下陷所致的陰火；桔梗具有宣肺化痰、消癰止咳功效；浙貝母具有清熱化痰功效，與桔梗合用一升一降，促進肺宣降功能恢復(fù)；當(dāng)歸養(yǎng)血補血、潤腸通便，與雞血藤合用則養(yǎng)血補血之力增，且可促進腸腑通暢；川芎祛風(fēng)止痛、化瘀行氣；白芍養(yǎng)血補肝、柔肝止痛，促進肝疏泄功能恢復(fù)，加強熟地黃補血之力，上述藥物合為佐藥；炙甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。

本研究結(jié)果提示，升陷湯合四物湯加減應(yīng)用在提高臨床療效的同時還可降低化療不良反應(yīng)，減輕骨髓抑制。升陷湯合四物湯加減機制主要包括以下方面〔22～26〕：(1)升陷湯合四物湯加減有助于抑制VEGF、MMP-9降低，影響血管新生；(2)升陷湯合四物湯加減可調(diào)節(jié)CD4+/CD8+及NK細胞水平，減輕免疫損傷，改善免疫功能；(3)升陷湯合四物湯加減有助于提高臨床療效，促進癌性疲勞改善，降低骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率。