石燕芳 伉奕 張瑞娟

(重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院，重慶 400080)

輕度認(rèn)知功能障礙以認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)，常存在視覺空間障礙、失語(yǔ)、記憶障礙等主要癥狀，其中較大一部分比例患者為記憶型，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量〔1〕。輕度認(rèn)知功能損害是血管性癡呆、阿爾茨海默病性癡呆的必經(jīng)階段，輕度認(rèn)知功能障礙若得不到及時(shí)治療可發(fā)展為癡呆，因此早期治療具有重要意義〔2〕。輕度認(rèn)知功能障礙病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為炎性因子失衡、氧化應(yīng)激等機(jī)制參與發(fā)病，同時(shí)可伴有腦部血流動(dòng)力學(xué)障礙〔3〕。臨床治療方面，吡拉西坦是輕度認(rèn)知功能的常用藥物，可保護(hù)、激活、修復(fù)腦細(xì)胞，促進(jìn)認(rèn)知功能障礙患者記憶及認(rèn)知功能改善，有助于改善病情，但單用時(shí)效果有限〔4〕。中醫(yī)認(rèn)為本病隸屬于“癡呆病”范疇，發(fā)病在腦，但與脾腎兩臟均關(guān)系密切，臨床證型以腎精虧虛、脾氣虧虛、脾腎虧虛型為主〔5〕。益氣聰明湯具有健脾益氣、醒神益智功效，是治療脾虛型記憶型輕度認(rèn)知障礙的常用方法。本研究探討益氣聰明湯在輕度認(rèn)知功能障礙治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2019年6月至2021年2月因輕度認(rèn)知障礙(脾氣虧虛型)于重慶市九龍坡區(qū)中醫(yī)院就診的患者124例，隨機(jī)分為兩組各62例，本項(xiàng)目醫(yī)院倫理會(huì)編號(hào)JLZYHEC-2019-4。對(duì)照組男35例，女27例，年齡45～75歲，平均(68.19±5.42)歲，體重57～91 kg，平均(69.27±5.61)kg。病程1～8年，平均(3.05±0.67)年。平均受教育年限(10.03±2.61)年?；A(chǔ)?。杭毙阅X梗死29例，阿爾茨海默病33例；觀察組男34例，女28例，年齡46～75歲，平均(67.61±5.29)歲，體重55～93 kg，平均(68.80±5.83)kg。病程1～9年，平均(3.41±0.61)年。平均受教育年限(10.27±2.79)年。基礎(chǔ)?。杭毙阅X梗死27例，阿爾茨海默病35例。兩組一般情況無(wú)顯著差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕(1)患者認(rèn)知功能降低，記憶力減退，情感障礙表情淡漠；(2)長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)評(píng)分<30分。脾氣虛型〔7〕：患者主要癥狀記憶力降低、認(rèn)知功能障礙，次要癥狀乏力、食欲降低，舌淡胖，舌體增大，脈沉細(xì)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)患者符合記憶型輕度認(rèn)知障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，均已確診；(2)患者納入研究前簽署受試知情同意書；(3)中醫(yī)證型脾氣虧虛型；(4)4 w內(nèi)未接受其他研究者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并急性腦梗死、腦出血等疾病者；(2)受試藥物過(guò)敏者；(3)肝功能異常；(4)治療依從性差者；(5)妊娠期者；(6)合并老年癡呆癥、帕金森病等疾病。

1.5治療方法 對(duì)照組：所有患者采用單純西醫(yī)治療，入院后予吡拉西坦(廣東康奇力制藥，0.4 g/片，生產(chǎn)批號(hào)20171003、20181205、20190806、20200703)4片，3次/d，口服。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合益腎固精抗炎方口服，方由黃芪15 g，人參15 g，升麻9 g，葛根9 g，蔓荊子4.5 g，白芍3 g，黃柏3 g，生甘草3 g組成。自汗者加炙黃芪20 g；食欲降低者加砂仁6 g；腹瀉者加淮山藥30 g；便溏者加車前子15 g。上述藥物由中藥房提供中藥，標(biāo)準(zhǔn)煎煮法煎煮，取汁300 ml，每日口服一劑，兩組均治療12 w。

1.6觀察指標(biāo) (1)比較兩組治療前后血清超氧化物歧化酶(SOD)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、內(nèi)皮素(ET)-1水平改善情況，均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定，SOD、NSE測(cè)定所需試劑盒由南京建成公司提供(批號(hào)20190301、20191005)，ET-1所需試劑盒由上海羽朵生物公司提供(批號(hào)20200603)；(2)比較兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)改善情況，hs-CRP、Hcy采用ELISA法測(cè)定，由德國(guó)西門子公司提供試劑盒(批號(hào)20180603、20181205、20200807)；(3)比較兩組治療前后雙側(cè)椎動(dòng)脈(VA)、大腦中動(dòng)脈(MCA)、雙側(cè)大腦前動(dòng)脈(ACA)阻力指數(shù)改善情況，采用美國(guó)LOGIQ公司生產(chǎn)的TCD檢測(cè)儀，探頭為2 MHz，操作者將探頭置于動(dòng)脈相應(yīng)位置處找到相應(yīng)的動(dòng)脈，檢測(cè)并記錄動(dòng)脈頻譜形態(tài)、方向、流速后計(jì)算阻力指數(shù)；(4)比較兩組治療前后韋氏記憶量表延遲故事回憶(DSR)〔6〕評(píng)分、中醫(yī)癥狀總積分〔7〕、簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表〔8〕改善情況。癥狀積分：記憶力降低/認(rèn)知功能障礙：2分：偶有發(fā)作，1 w發(fā)作天數(shù)<3 d；4分：1 w發(fā)作天數(shù)3～5 d；6分：1 w發(fā)作天數(shù)>5 d，甚至持續(xù)存在。乏力：1分：偶有乏力，可自行緩解；2分：乏力反復(fù)，經(jīng)充分休息后暫時(shí)緩解；3分：乏力持續(xù)存在。食欲降低：1分：患者每日進(jìn)食量降幅<1/3；2分：患者每日進(jìn)食量降幅1/3～2/3；3分：患者每日進(jìn)食量降幅>2/3。MMSE評(píng)分包括語(yǔ)言能力(9題)，延時(shí)記憶(3題)，注意力及計(jì)算力(5題)，即時(shí)記憶(3題)，始建于地點(diǎn)定向(10題)，正確為1分，錯(cuò)誤得0分，總分越高則病情越輕。DSR評(píng)分包括邏輯記憶、成對(duì)詞聯(lián)想學(xué)習(xí)、精神控制能力、常識(shí)、定向力、視覺記憶、數(shù)字廣度，綜合7項(xiàng)得分，分值越高則記憶能力越理想。

1.7臨床療效〔7〕治愈：治療后認(rèn)知功能障礙消失，MMSE評(píng)分增幅≥75%；顯效：治療后認(rèn)知功能障礙明顯改善，MMSE評(píng)分增幅50%～74%；有效：治療后癥狀緩解，MMSE評(píng)分增幅25%～49%；無(wú)效：治療后病情未改善。

1.8統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組血清SOD、NSE、ET-1比較 治療前兩組SOD、NSE、ET-1差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清NSE、ET-1明顯降低，SOD明顯升高。觀察組血清NSE、ET-1明顯低于對(duì)照組，SOD明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清SOD、NSE、ET-1比較

2.2兩組血清Hcy、hs-CRP比較 治療前兩組血清Hcy、hs-CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清Hcy、hs-CRP均明顯降低，且觀察組血清Hcy、hs-CRP明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較 治療前兩組腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組雙側(cè)VA、ACA、MCA阻力指數(shù)均明顯降低且觀察組VA、ACA、MCA阻力指數(shù)均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組血清Hcy、hs-CRP比較

表3 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)阻力指數(shù)比較

2.4兩組各項(xiàng)評(píng)分比較 治療前兩組各項(xiàng)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組MMSE評(píng)分明顯升高，DSR評(píng)分、中醫(yī)總癥狀積分明顯降低且觀察組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組，DSR評(píng)分、中醫(yī)總癥狀積分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

2.5兩組臨床療效比較 觀察組總有效率〔96.77%,無(wú)效2例(3.23%)，治愈11例(17.74%)、顯效25例(40.32%)、有效24例(38.71%)〕明顯高于對(duì)照組〔80.65%,無(wú)效12例(19.35%)，治愈5例(8.06%)、顯效19例(30.65%)、有效26例(41.94%)，χ2=9.062，P=0.000〕。

表4 兩組各項(xiàng)評(píng)分比較分)

3 討 論

輕度認(rèn)知障礙的患病率高達(dá)19%，其中約30.0%患者可在2年內(nèi)轉(zhuǎn)為癡呆〔9〕。輕度認(rèn)知障礙以記憶損害為主，伴有計(jì)算力及注意力減退，其記憶障礙主要表現(xiàn)在語(yǔ)言流暢性、邏輯回憶方面，存在執(zhí)行能力、回憶能力減退〔10〕。吡拉西坦是臨床常用的γ氨基丁酸環(huán)形衍生物類腦代謝改善藥，可有效抵抗由化學(xué)、物理因素引起的腦功能損傷。研究表明，吡拉西坦可促進(jìn)腦組織細(xì)胞能量代謝，促進(jìn)乙酰膽堿合成并正增強(qiáng)神經(jīng)興奮的傳導(dǎo)，有效改善缺血缺氧導(dǎo)致的逆行性記憶力障礙，且其安全性已得到多項(xiàng)研究證實(shí)〔11〕。

目前認(rèn)為炎性因子失衡參與多種腦血管疾病發(fā)生及發(fā)展，輕度認(rèn)知障礙患者體內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在可引起氧化應(yīng)激失衡，從而加重炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)〔12〕。人類對(duì)于氧化應(yīng)激失衡的研究始于衰老機(jī)制探索，既有研究已證實(shí)其在輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生中的重要性，積極促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)平衡可延緩病情發(fā)展，甚至終止其發(fā)展〔13〕。機(jī)體存在天然抗氧化系統(tǒng)，SOD是反映氧化應(yīng)激狀態(tài)的主要酶類物質(zhì)，在機(jī)體抗氧化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，腦組織中富含不飽和脂肪酸，而此是自由基大量堆積的基礎(chǔ)，導(dǎo)致SOD消耗過(guò)多，從而使SOD水平明顯降低，隨著患者認(rèn)知功能障礙改善后其數(shù)值可逐漸升高〔14〕。hs-CRP升高后可誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)神經(jīng)元細(xì)胞，其數(shù)值升高后可損傷血管內(nèi)皮功能，引起血管收縮失調(diào)，促進(jìn)自由基合成，損傷神經(jīng)元細(xì)胞完整性〔15〕。hs-CRP活化后還可促進(jìn)引發(fā)高凝狀態(tài)，加重腦組織缺血缺氧，促進(jìn)Hcy合成及分泌，而Hcy又可影響蛋氨酸代謝，最終加重炎癥反應(yīng)〔16〕。

對(duì)于輕度認(rèn)知障礙患者而言調(diào)節(jié)神經(jīng)因子水平可促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，NSE是主要分布于神經(jīng)元細(xì)胞胞質(zhì)的烯醇化酶類物質(zhì)〔17〕。輕度認(rèn)知功能障礙多有腦卒中病史，存在不同程度神經(jīng)細(xì)胞受損，血液中NSE水平可明顯升高，其數(shù)值與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔18〕。血管內(nèi)皮功能受損時(shí)ET-1分泌異常，ET-1是臨床上重要的活性多肽類物質(zhì)，其由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，具有收縮血管作用〔19〕。研究表明，ET-1可引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞增生，并引起肌痙攣，從而發(fā)揮較強(qiáng)的縮血管作用，在維持血管正常舒縮功能中發(fā)揮著重要作用，而受到細(xì)胞缺氧及血管內(nèi)皮損傷影響ET-1水平顯著升高〔20〕。

本病隸屬于“癡呆”范疇，病位在腦，病機(jī)以虛為本，以虛為本，以實(shí)為標(biāo)，累及臟腑以脾腎為主，痰濁、瘀血為標(biāo)?！夺t(yī)學(xué)入門》指出“腦者髓之海”，《內(nèi)經(jīng)》云：頭痛耳鳴，九竅不利，腸胃之所生也，故而頭痛、耳鳴、九竅不通利，……，是腸胃所生的病。脾為后天之本，氣血生化之源，脾氣虧虛則清陽(yáng)下陷，清竅失養(yǎng)，從而發(fā)病。益氣聰明湯出自《東垣試效方》，書中記載其功效：“令目廣大，久服無(wú)內(nèi)外障，……，身輕體健，耳目聰明?！?/p>

脾虛日久可累及肺臟，導(dǎo)致肺脾皆虛，加重正氣虧虛，人參大補(bǔ)元?dú)?、生津，促進(jìn)元?dú)庑迯?fù)，為全方君藥；肺氣足則宗氣充足，益氣聰明湯中黃芪補(bǔ)益肺脾，促使肺脾之氣恢復(fù)，脾氣得充則清氣得升，清竅得以濡養(yǎng)；升麻升陽(yáng)解毒，促進(jìn)清陽(yáng)提升；葛根升清養(yǎng)、生津止瀉，與升麻合用起協(xié)同作用；蔓荊子疏散風(fēng)熱、清利頭目，上述藥物合為臣藥；白芍養(yǎng)血柔肝止痛，血足則氣亦得補(bǔ)，且白芍養(yǎng)肝亦可促進(jìn)肝血恢復(fù)，達(dá)到明目功效；黃柏清熱解毒、清解陰火，避免氣虛日久陰火內(nèi)生，上述藥物合用為佐藥；生甘草益氣健脾、調(diào)和諸藥，為使藥。現(xiàn)代研究表明，益氣聰明湯可有效改善頸椎病引起的頭暈等腦部供血障礙〔21〕。益氣聰明湯可擴(kuò)張冠脈，改善腦部供血，促進(jìn)腦部神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)〔22〕。益氣聰明湯中的黃芪、人參可促進(jìn)蛋白質(zhì)代謝，提高抗應(yīng)激能力，且可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，提高記憶能力〔23〕。

本研究中益氣聰明湯機(jī)制主要包括以下方面〔16，24～27〕：(1)益氣聰明湯有助于降低hs-CRP、Hcy水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)減輕；(2)益氣聰明湯可調(diào)節(jié)SOD水平，提高抗氧化能力；(3)益氣聰明湯可調(diào)節(jié)NSE水平，有助于保護(hù)神經(jīng)功能，并可改善腦部供血。綜上，對(duì)于輕度認(rèn)知障礙(脾氣虧虛型)患者而言聯(lián)合益氣聰明湯有應(yīng)用價(jià)值。