鐘富強 李 戈 沈 桐 畢 晶 白長川

(1．遼寧省大連市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，遼寧 大連 116013；2．遼寧省大連市中醫(yī)醫(yī)院護理部，遼寧 大連 116013；3.遼寧省大連市中醫(yī)醫(yī)院內科門診，遼寧 大連 116013)

癌因性失眠亦稱癌因性睡眠障礙，是一種發(fā)生于癌癥患者的繼發(fā)性睡眠障礙，為位列癌因性疲乏之后的第二大腫瘤癥狀群[1-2]。調查研究發(fā)現(xiàn)，失眠在癌癥患者中的發(fā)病率為19%～63%[3]，其發(fā)病率較正常人群高出約2倍[4-5]。此類失眠由疾病自身和(或)治療所引發(fā)，使患者的生活質量和臨床療效顯著降低，加重癌痛、疲乏等疾病癥狀，并可促使血壓及血糖水平升高，加重焦慮、抑郁狀況，使患者的身心健康遭受雙重打擊，對患者的社會職能及預后產生嚴重的不良影響[6]。癌因性失眠發(fā)生的普遍性及危害性已得到腫瘤治療領域的廣泛重視。中醫(yī)學認為，失眠是由“陰陽失調，陽不入陰”所致，與心、腦、肝膽、脾胃、腎相關[7-8]。中醫(yī)多種手段的聯(lián)合運用可以有效提高失眠治療的臨床有效率。本研究在睡眠管理常規(guī)護理及西醫(yī)治療基礎上采用腕踝針、安神散貼敷聯(lián)合寧心湯治療心脾兩虛、氣陰虧虛型癌因性失眠患者35例，并與采用睡眠管理常規(guī)護理及西醫(yī)治療35例對照，觀察對睡眠質量的影響，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年3月于我院腫瘤科住院治療的癌因性失眠心脾兩虛、氣陰虧虛型患者70例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組35例，男15例，女20例；年齡43～66歲，平均(55.14±8.18)歲；病程6～12個月，平均(8.40±1.88)個月。對照組35例，男17例，女18例；年齡40～68歲，平均(55.17±8.27)歲；病程5～15個月，平均(8.43±2.75)個月。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 經細胞學和(或)病理學確診符合惡性腫瘤的診斷標準[9]。失眠診斷標準參照《中國失眠癥診斷和治療指南》[10]：①患者存在入睡障礙、睡時易醒、睡眠時間縮短、夜內無困意、不能自主入睡情況中的1種或多種情況；②晚上睡眠時間較長、休息環(huán)境舒適但仍無法入睡；③日間出現(xiàn)體力下降、生氣煩躁、工作效率降低、社交能力不足等情況中1項以上；④失眠不少于3個月，頻次≥3次/周；⑤排除其他睡眠困難干擾。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[11]辨證為心脾兩虛、氣陰虧虛型失眠，主癥：難以入睡、多夢易醒，醒后難再寐，甚者徹夜不寐；次癥：形體消瘦，胸悶，心悸健忘，心煩，神疲食少，食則腹脹，四肢倦怠，易于出汗(表現(xiàn)為時時汗出，甚至睡時汗出)，口唇干燥欲飲，大便干燥。舌脈：舌紅或淡，舌苔白燥或少苔、無苔，舌苔夾有裂紋，脈細弱。

1.2.3 納入標準 ①符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標準；②匹茲堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)不得≤7分[5]；③美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評分0～2分[6]；④思維清晰，溝通無障礙；⑤未服用或停服安眠類藥物1周以上；⑥年齡18～75歲，性別不限；⑦生存期≥3個月；⑧本研究經我院醫(yī)學倫理委員審核批準。

1.2.4 排除標準 拒絕參加臨床觀察；妊娠或哺乳期女性；社交障礙；家族和(或)個人有精神疾病史；酒精依賴性患者；因胸腔積液導致難以平臥者；處于化療治療中；感染及發(fā)熱≤7 d；局部皮膚破潰和(或) 感染無法進行中醫(yī)外治者；7 d內使用過對睡眠有影響的藥物；合并嚴重心、肝、肺、腦、泌尿系統(tǒng)疾病以及其他較重的軀體性疾病者；暈針或中藥成分、穴位貼敷過敏者；患者無法配合完成14 d的臨床觀察；嚴重惡病質者；生存期<3個月；已入選其他臨床研究者。

1.2.5 剔除、脫落、終止臨床試驗標準 誤診、誤納、未用藥，治療后無任何反饋者；在治療過程中，發(fā)生不良事件或反應的程度較為嚴重者；因其他疾病被迫中止治療者；治療過程中因病情加重或其他因素而死亡者；資料不完整者；失訪、拒絕配合或中途要求退出者。上述剔除數(shù)據(jù)不計入最終結果。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予睡眠管理常規(guī)護理及西醫(yī)治療。①睡眠環(huán)境管理：提供安靜、舒適的睡眠環(huán)境，入睡時盡量減少打擾。②飲食指導：合理膳食，戒煙限酒，禁飲茶類、咖啡等飲品，晚餐早吃、適量，睡前喝熱牛奶。③活動指導：囑患者養(yǎng)成科學的作息規(guī)律和衛(wèi)生習慣，并囑患者適當進行戶外運動, 睡前不高談闊論，不做劇烈活動，并溫水泡腳。④疼痛管理:轉移注意力，音樂療法,正確服用止痛藥物。⑤進行心理治療：消除患者的恐慌心理，重塑生活的信念，給予鼓勵和關懷。⑥采用西醫(yī)治療：上述療效欠佳者，睡覺前予阿普唑侖片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32020215)，每次0.4～0.8 mg，每日最大劑量為2 mg。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎上予腕踝針、安神散貼敷聯(lián)合寧心湯口服治療。①安神散穴位貼敷治療。貼敷藥物組成：黃芪15 g，白術15 g，黨參15 g，茯苓15 g，遠志15 g，酸棗仁15 g，木香9 g，首烏藤20 g，炙甘草9 g。研末加蜂蜜配置成膏，貼敷時取部分藥膏放入1 cm×1 cm的空心貼備用。依據(jù)《子午流注環(huán)周圖》[12]推算治療時間，用大拇指指腹對準神闕、涌泉(雙)、三陰交(雙)、內關(雙)、神門(雙)、安眠(雙)、照海(雙)、太溪(雙)、心俞(雙)、足三里(雙)穴位,各順時針和逆時針交錯按摩5 min。穴位按摩后各穴位常規(guī)消毒，進行穴位敷貼，于周一至周五17：00～19：00(酉時)進行治療，每次貼敷12 h，周六、日休息。②腕踝針。選取部位：雙側上1區(qū)(腕橫紋上兩橫指，在尺骨尺側緣與尺側屈腕肌腱之間凹陷處)，雙側上2區(qū)(前臂掌側，腕橫紋上兩橫指，掌長肌腱與橈側腕屈肌腱之間)。取0.25 mm×25 mm一次性無菌針灸針(上?？的赆t(yī)療器械有限公司),局部常規(guī)消毒,進針時針尖與皮膚呈15°～30°向近心端方向緩慢刺入真皮層,進針深度為10～20 mm，手法宜輕柔，不予提插捻轉，用消毒干棉球及醫(yī)用膠布于進針處固定，使針體平臥于皮面，不要求有任何針感,留針6～8 h后取出腕踝針,以輸液小敷貼固定于針刺處5～10 min防止污染。選擇周一至周五7：00～9：00(辰時)治療，周六、日休息。③寧心湯口服。藥物組成：麥冬25 g，五味子5 g，生龍骨50 g，生牡蠣50 g，丹參25 g，柏子仁15 g，生白術25 g，生地黃25 g，枳實10 g,竹茹25 g，茯神15 g，炒酸棗仁30 g，遠志15 g，石菖蒲20 g，首烏藤25 g，黨參25 g，炙甘草15 g。肝郁氣滯者，加酒白芍20 g；肝火擾心者，加炒梔子10 g；痰熱擾心者，加黃連5 g、陳皮20 g；心火旺盛者加黃連5 g、淡竹葉20 g；陰虛火旺者加牡丹皮15 g、炒梔子10 g；心腎不交者，加黃連5 g、阿膠10 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次飯后溫服。

1.3.3 療程 2組均治療14 d，然后進行評價療效。

1.4 觀察指標及方法

1.4.1 睡眠質量 2組治療前后采用PSQI[13]評價患者睡眠質量，分別從主觀睡眠質量、睡眠時間、入睡時間、睡眠障礙、睡眠效率、催眠藥物(阿普唑侖用量)、日間功能障礙 7 個方面評價，各方面指標均按 0、1、2、3 記分，總分等于各分項得分之和(0～21分)，PSQI總分越高提示睡眠質量越差。根據(jù)國內學者研究結果，每7分為1個等級，0～7分為睡眠較好，8～14分為睡眠存在問題，15～21分為睡眠較差。

1.4.2 血清人腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)測定 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清BDNF水平，試劑盒購自上海將來實業(yè)股份有限公司。

1.4.3 隨訪 治療結束1個月后進行電話隨訪，主要詢問2組的當前的睡眠狀況及失眠類藥物的服用情況。

1.4.4 安全性評價 記錄和處理治療過程中出現(xiàn)的不良事件，包括皮膚血腫、局部感染、超敏反應、共濟失調、嗜睡、頭暈頭痛、口干、震顫等不適感。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[14]。臨床痊愈：臨床表現(xiàn)完全緩解，睡眠時間和深度均恢復正常；顯效：每日睡眠時間>6 h，睡眠程度較深，且醒后精力充沛；有效：每日睡眠時間在3～6 h之間，日間精神狀態(tài)得到改善；無效：臨床表現(xiàn)無顯著改善，甚至出現(xiàn)病情加重。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率91.4%(32/35)，對照組總有效率74.3%(26/35)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

2.2 2組治療前后PSQI評分比較 2組治療后PSQI各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后PSQI評分比較 分，

2.3 2組治療前后血清BDNF水平比較 2組治療后血清BDNF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血清BDNF水平比較

2.4 2組隨訪服藥情況比較 治療組隨訪時繼續(xù)服用阿普唑侖病例低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組隨訪服藥情況比較 例(%)

2.5 安全性觀察 治療結束時，2組均無不良反應發(fā)生，未出現(xiàn)脫落病例。

3 討論

中醫(yī)學認為，癌癥患者的失眠為“陰陽失和，陽不入陰，陰陽格拒”所致[18-19]。針對這種情況，《靈樞·大惑論》中就曾指出：“衛(wèi)氣不得入陰，常留于陽，留于陽，則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛；不得入于陰，則陰氣虛，故目不瞑?！币虼耍┮蛐允邔崬橹嗅t(yī)學“不寐”之病，以“心”為病位，主要病機為“人體氣血不調，臟腑不和，陰陽不交，以致心神不寧”[20]。由于癌癥病因病機主責為“虛→瘀→毒”，故癌因性失眠的中醫(yī)治療則以“恢復臟腑功能”“使氣血陰陽和合”為主，“虛則補之，實則瀉之”，使“陰陽調和，精神乃治，以平為期”。本研究針對癌因性失眠以“內病外治，內外同治”理論為指導，采用腕踝針、安神散貼敷聯(lián)合口服寧心湯的方法，因病施治，減少癌癥患者的失眠困擾，提高其生活質量。其中腕踝針療法是采用傳統(tǒng)毫針于上肢腕和(或)下肢踝部選取相應治療皮膚進行皮下針刺以達到治療目的。該療法是基于中醫(yī)經絡循行以及針刺療法研發(fā)而成，選取十二經皮部作為治療部位，具有療效顯著、操作簡單、減輕疼痛等特點。現(xiàn)代研究表明，該療法可對大腦皮層產生雙向調節(jié)的作用，使人體交感神經和感覺神經的過度興奮和(或)抑制得到有效控制，從而改善患者睡眠情況[21]。腕踝針為2019年我院沈桐副主任護師引進開展的中醫(yī)治療項目，經臨床應用后發(fā)現(xiàn)腕踝針在癌因性失眠治療方面療效肯定。張容超等[22]研究發(fā)現(xiàn)腕踝針可通過改善患者的失眠狀況來治療腫瘤導致的慢性疲勞綜合征，取得了良好的臨床療效。喻藝梅等[23]則發(fā)現(xiàn)腕踝針對人體的一氧化氮(NO)、BDNF、前列腺素E2(PGE2)等的釋放均有影響，可以起到抗焦慮、失眠、認知障礙以及癌痛的作用。趙娜[24]則在研究中發(fā)現(xiàn)在運用腕踝針治療時，輔以子午流注的開闔規(guī)律，能夠更顯著改善PSQI的多種指標值。聯(lián)合應用的貼敷劑則采用大連市中西醫(yī)結合腫瘤專家李戈教授、畢晶副主任護師研發(fā)的“安神散”[25]，方中取黃芪、黨參、白術健脾養(yǎng)心以安神，茯苓寧心利水而安神，遠志定志安神，酸棗仁養(yǎng)心安神，木香行氣止痛而安神，首烏藤養(yǎng)心通絡而安神，甘草調和諸藥。并分別選取手厥陰心包經之“內關”穴、手少陰心經之“神門”穴、足太陰脾經“三陰交”穴、足少陰腎經之“涌泉、照海、太溪”三穴、足太陽膀胱經之“心俞”穴、足陽明胃經之“足三里”穴、任脈之“神闕”穴、經外奇穴之“安眠”穴，從心、脾、胃、腎臟腑出發(fā)，陰經與陽經相結合，輔以“安眠”奇穴，其配伍目的在于使“脾運胃和，心神得養(yǎng)，腎源得充，陰陽相應，氣血調和”，故進行貼敷治療、刺激穴位，方可使氣血經絡循環(huán)往復無阻，則脾氣暢達，營衛(wèi)調和，心腎得交，故使人安然入睡，且作用持久。相關文獻研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁、首烏藤等藥物的穴位貼敷可以有效融合腧穴、經脈循行和藥物的治療作用，調節(jié)大鼠腦中5-羥色胺(5-HT)及BDNF的含量，進而起到鎮(zhèn)靜催眠的作用，不是單純的治療疊加[26]。而李靈常等[27]則在研究中發(fā)現(xiàn)涌泉穴的中藥貼敷較西藥組能更顯著地改善中晚期腫瘤患者的失眠狀況，能更顯著降低患者的PSQI評分，使血清化學指標恢復至正常水平。并有相關研究顯示，腕踝針與中藥貼敷聯(lián)用的治療效果較單一中醫(yī)療法具有更高的治療有效性[28]。同時，中醫(yī)學認為，不寐者多以“痰、郁、虛”作祟，而癌癥患者則以“虛”為甚，兼夾“痰、郁”。故口服劑采用全國名中醫(yī)白長川教授經驗方寧心湯以補脾養(yǎng)血，滋陰降火，利膽和胃，靜心寧神，使陰陽調和，陽入陰分，使夜寐可安。該方以天王補心丹、歸脾湯、溫膽湯等化裁而成，方中取生地黃、麥冬滋心腎之陰以降火安神，為君藥。生龍骨、生牡蠣相合以重鎮(zhèn)安神，柏子仁、酸棗仁相合以寧心安神，為臣藥。佐以丹參涼血養(yǎng)血，清心安神；炒遠志、石菖蒲安神定志，交通心腎以安神；茯神養(yǎng)心安神、利水補虛，生白術健脾利水、滋陰，黨參補脾益氣，合以補脾以益心安神；枳實破氣化痰,竹茹清熱化痰，合以祛痰利膽，清心和胃；首烏藤入心肝經，養(yǎng)血、通絡以安神助眠，五味子補腎養(yǎng)心、固精強陰。炙甘草補脾益氣，調和諸藥，為使。全方以“損有余、補不足以靜心寧神”為法，使陰陽調和，陽入陰分，則夜寐可安。現(xiàn)代藥理研究表明，天王補心丹可使大鼠的睡眠潛伏期顯著縮短以及睡眠時間明顯延長，并可抑制Toll樣受體無完膚(TLR4)信號通路過表達，減少炎性反應發(fā)生，恢復機體免疫功能，防止腫瘤細胞的免疫逃逸繼續(xù)發(fā)生[29]；歸脾湯與文拉法辛聯(lián)合應用不僅可以改善腫瘤患者的睡眠狀況，也可以抑制腫瘤細胞的增殖，從生理和心理上雙重緩解腫瘤患者的抑郁程度[30]；溫膽湯化裁可以改善常規(guī)抗癌所致的PSQI評分、漢密爾頓焦慮量表評分、卡氏評分以及中醫(yī)證候積分的異常，并對人體T細胞亞群有調節(jié)作用[31]。

本研究結果顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。2組治療后PSQI各項評分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。治療組隨訪時繼續(xù)服用阿普唑侖病例低于對照組(P<0.05)。提示腕踝針、安神散貼敷聯(lián)合寧心湯能提高癌因性失眠患者睡眠質量，減少催眠藥物用量。

作為參與人腦思維活動的神經元生長因子，BDNF水平的升高對于降低患者精神緊張度，恢復神經-內分泌軸的功能具有重要意義[32]。本研究結果顯示，2組治療后血清BDNF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療組治療后高于對照組(P<0.05)。提示腕踝針、安神散貼敷聯(lián)合寧心湯有升高血清BDNF水平的作用。

綜上所述，腕踝針、安神散貼敷聯(lián)合寧心湯治療癌因性失眠取得較好的臨床療效，改善了癌癥患者睡眠質量，提高了血清BDNF水平，減輕了患者的社會心理負擔。該療法具有起效迅速、療效顯著、安全性好、副作用少、成本低廉等特點，發(fā)展前景較為廣闊，值得臨床推廣。