韓建立 吳春玲 任 強(qiáng) 紀(jì)孝偉

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)2021級(jí)碩士研究生，山東 濟(jì)南 250013；2.山東省濟(jì)南市中心醫(yī)院腎肝病/血液凈化科，山東 濟(jì)南 250013；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)南 250000；4.山東中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，山東 濟(jì)南 250355)

輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)是指記憶障礙或認(rèn)知能力降低，但是還沒(méi)有達(dá)到癡呆的標(biāo)準(zhǔn)，其實(shí)質(zhì)上是介于正常衰老與癡呆之間的一種過(guò)渡狀態(tài)，因此MCI的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對(duì)于預(yù)防和減小癡呆的發(fā)生具有重要意義[1-2]。MCI的發(fā)生與年齡密切相關(guān)，以老年人多見(jiàn)，相關(guān)流行病學(xué)研究顯示，我國(guó)老年人MCI的總發(fā)病率約為16.27%，其中60歲以上的老年人MCI發(fā)病率為9.79%，而70歲以上和80歲以上老年人MCI的發(fā)病率分別為20.14%和32.53%[3]。隨著我國(guó)人口老齡化加速，MCI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。近年來(lái)研究表明，中醫(yī)在診治MCI方面具有良好的療效，研究MCI中醫(yī)證型與客觀化指標(biāo)之間的關(guān)系，可以更好地明確中醫(yī)證候以便更好地指導(dǎo)臨床治療[4]?，F(xiàn)對(duì)近年來(lái)有關(guān)MCI中醫(yī)證型與客觀化指標(biāo)相關(guān)性的研究成果綜述如下。

1 中醫(yī)對(duì)MCI的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)古典醫(yī)籍中并沒(méi)有MCI的病名記載，但是依據(jù)MCI的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)，可將其歸屬于“健忘”“善忘”“謬忘”“多忘”“喜忘”“好忘”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》是最早記錄善忘的醫(yī)籍。如《素問(wèn)·五常政大論》記載:“太陽(yáng)司天，寒氣下臨，心氣上從，而火且明……熱氣妄行，寒乃復(fù)，霜不時(shí)降，善忘，甚則心痛。”《三因極一病證方論·健忘證治》中記載：“脾主意與思，意者記所往事，思則兼心之所為也。故論云，言心未必是思，言思則必是心，破外人議思心同時(shí)，理甚明也。今脾受病，則意舍不清，心神不寧，使人健忘，盡心力思量不來(lái)者是也?；蛟唬撼３Ｏ餐?，故謂之健忘，二者通治。”《壽世保元》中也具體描述了健忘的表現(xiàn)并對(duì)病因病機(jī)進(jìn)行了分析：“夫健忘者，陡然而忘其事也，盡心力思量不來(lái)，為事有始無(wú)終，言談不知首尾，蓋主于心脾二經(jīng)。心之官則思，脾之官亦主思，此由思慮過(guò)度，傷心則血耗散，神不守舍，傷脾則胃氣衰憊，而疾愈深。二者皆主人事，則卒然而忘也?！爆F(xiàn)代秦虹云等[5]對(duì)社區(qū)MCI的中醫(yī)證候?qū)W特征橫斷面調(diào)查認(rèn)為，MCI屬本虛標(biāo)實(shí)之證,以脾腎和氣血虧虛為本,標(biāo)實(shí)多見(jiàn)痰濕、氣郁[5]。王晉平等[6]對(duì)MCI患者中醫(yī)證候分布規(guī)律分析顯示，MCI的中醫(yī)基本病機(jī)呈現(xiàn)出以痰、濕、瘀為主的標(biāo)實(shí)證,以陽(yáng)虛、氣血虧虛證為多的本虛證的主要規(guī)律。

2 MCI中醫(yī)證型與客觀化指標(biāo)相關(guān)性

臨床MCI的客觀指標(biāo)主要包括血清鐵代謝指標(biāo)(包括低血清鐵水平、低可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、低血紅蛋白、髙鐵調(diào)素水平等)、同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)及多種細(xì)胞因子等，血栓彈力圖(TEG)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)、踝臂指數(shù)(ABI)也與MCI的發(fā)生有密切的關(guān)系。

2.1 MCI中醫(yī)證型與血清鐵代謝指標(biāo)相關(guān)性研究 大量研究表明，不同的中醫(yī)證型的鐵狀態(tài)與認(rèn)知功能的關(guān)系并非單純的單一線性關(guān)系，缺鐵與鐵過(guò)載兩者都會(huì)引起認(rèn)知功能障礙[7]。隨著老年人年齡增高，各個(gè)器官的功能逐漸衰退，多種慢性病常常接踵而至，同時(shí)還會(huì)有咀嚼功能的衰減，很容易出現(xiàn)鐵攝入量不足和鐵循環(huán)障礙的情況，這樣會(huì)導(dǎo)致可以利用的循環(huán)鐵量降低，身體內(nèi)積存的鐵增加[8]。生物分子氧化損害的催化劑是大腦中過(guò)量的鐵離子，而同時(shí)大腦中鐵離子的超標(biāo)又是引起氧化應(yīng)激的重要原因之一。此外，由于在氧化還原過(guò)程中生成的氧合復(fù)合物還可以導(dǎo)致DNA的損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化，以及各種蛋白和非蛋白中巰基氧化，并使細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度發(fā)生改變，細(xì)胞膜損傷，更甚者會(huì)造成細(xì)胞死亡，從而引起淀粉樣(AP)蛋白的過(guò)量表達(dá)[9]。所以，老年人認(rèn)知功能的穩(wěn)定維持必須依靠鐵代謝的穩(wěn)定。高滿滿[10]研究鐵代謝與MCI中醫(yī)氣血不足證、脾腎虧虛證、瘀阻腦絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證、腑滯濁留證的相關(guān)性，結(jié)果顯示不同中醫(yī)證型的鐵代謝狀態(tài)不盡相同，在各中醫(yī)證型之間有明顯差異的是血清鐵、鐵調(diào)素及血紅蛋白水平，而可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平在不同證型之間差異并不顯著，其中MCI氣血不足證和脾腎虧虛證鐵代謝狀態(tài)異常最為嚴(yán)重，其血紅蛋白和血清鐵水平明顯低于瘀阻腦絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證、腑滯濁留證，而鐵調(diào)素水平明顯高于瘀阻腦絡(luò)證、陰虛陽(yáng)亢證、腑滯濁留證。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”(《靈樞·決氣》)，故認(rèn)為鐵代謝的穩(wěn)定受脾調(diào)節(jié)。脾的功能是運(yùn)化水谷精微，而鐵作為人體精微物質(zhì)之一，脾運(yùn)化失常的后果就是造成鐵代謝紊亂。脾主運(yùn)化又可分為脾主運(yùn)與脾主化兩個(gè)層面。脾主化的功能是把水谷之氣轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)(鐵元素)，為機(jī)體造血工廠提供原材料，如果脾主化的功能不正常，就會(huì)導(dǎo)致鐵原料的供應(yīng)不足；脾主運(yùn)的作用是將水谷精微進(jìn)行升清、轉(zhuǎn)輸、布散，將造血原料(鐵元素)運(yùn)送到造血器官，完成造血的過(guò)程，脾主運(yùn)的功能若出現(xiàn)不足或失常，鐵轉(zhuǎn)運(yùn)至造血器官被利用的環(huán)節(jié)將會(huì)異常，則鐵穩(wěn)態(tài)失衡[11]。此外，腎作為后天之本，內(nèi)藏真陰真陽(yáng)，水谷精微變化而赤也與腎的溫煦作用密不可分[12]。故對(duì)MCI氣血不足證和脾腎虧虛證患者，我們可以用健脾、運(yùn)脾、補(bǔ)腎糾正鐵代謝失常，從而提高老年MCI患者的認(rèn)知功能。

2.2 MCI中醫(yī)證型與Hcy相關(guān)性研究 楊聘[13]認(rèn)為Hcy異常增高是MCI的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并對(duì)MCI中醫(yī)濕熱壅滯證、痰濕阻絡(luò)證、脾腎兩虛證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證與Hcy水平的相關(guān)性進(jìn)行研究。結(jié)果顯示MCI脾腎兩虛證及痰濕阻絡(luò)證患者Hcy水平增高最明顯，并因此認(rèn)為Hcy可以考慮作為老年MCI中醫(yī)脾腎兩虛證、痰濕阻絡(luò)證診斷的客觀指標(biāo)之一。騰龍[14]研究老年MCI中醫(yī)脾腎虧虛證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證與Hcy水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示氣血兩虛證、脾腎虧虛證、肝腎陰虛證患者Hcy水平明顯的偏高，可作為其辨證診斷的依據(jù)。因此，我們認(rèn)為通過(guò)檢測(cè)MCI患者Hcy水平情況，可以輔助中醫(yī)辨證分型的判斷，提高臨床辨證的準(zhǔn)確率。

2.3 UA 騰龍[14]同時(shí)研究了老年MCI中醫(yī)脾腎虧虛證、氣血兩虛證、肝腎陰虛證、痰濁蒙竅證、瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證與UA水平的相關(guān)性，結(jié)果表明MCI患者的UA水平較正常人群顯著下降，其中瘀血阻絡(luò)證、熱毒內(nèi)盛證、痰濁蒙竅證患者下降更明顯。這一結(jié)果提示UA水平變化與MCI的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)于有瘀血阻絡(luò)、熱毒內(nèi)盛、痰濁蒙竅表現(xiàn)的患者臨床檢查到其UA水平異常降低時(shí)，要注意患者可能有MCI的情況。

2.4 MCI中醫(yī)證型與細(xì)胞因子相關(guān)性研究 對(duì)與MCI相關(guān)細(xì)胞因子的研究主要集中在β-淀粉樣多肽1-42(Aβ1-42)及白細(xì)胞介素6(IL-6)。陳永忠等[15]將老年MCI中醫(yī)痰濁蒙竅證、瘀血阻竅證、心脾兩虛證、腎精虧虛證患者與同時(shí)期健康體檢者對(duì)比研究，觀察不同證型患者Aβ1-42及IL-6水平差異。結(jié)果顯示，老年MCI患者血清Aβ1-42及IL-6水平明顯高于健康體檢者，其中痰濁蒙竅證和瘀血阻竅證組患者Aβ1-42水平較其他證型明顯升高，痰濁蒙竅證IL-6水平較其他證型明顯升高，提示Aβ1-42及IL-6可作為MCI臨床診斷的危險(xiǎn)因素及辨證分型的參考指標(biāo)。

2.5 MCI中醫(yī)證型與TEG相關(guān)性研究 陳永忠等[15]還通過(guò)應(yīng)用血栓彈力圖儀對(duì)MCI患者TEG指標(biāo)血細(xì)胞凝集塊形成時(shí)間(K)、凝固角(Angle)、凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、最大振幅(MA)進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年MCI患者TEG指標(biāo)與健康體檢者整體上比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)差異，但MCI不同證型組間比較，瘀血阻竅證患者R、K值顯著下降，Angle、MA值顯著增加，結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差別，提示TEG雖然在老年MCI的疾病診斷上沒(méi)有參考價(jià)值，但在中醫(yī)瘀血阻竅證的辨證診斷上具有重要意義，因此TEG可以作為MCI瘀血阻竅證的辨證參考指標(biāo)之一。

2.6 MCI中醫(yī)證型與IMT相關(guān)性研究 楊聘等[16]認(rèn)為IMT是動(dòng)脈粥樣硬化的衡量標(biāo)尺,與MCI的發(fā)生密切相關(guān),并觀察研究MCI中醫(yī)脾腎兩虛證、濕熱壅滯證、痰濕阻絡(luò)證、氣陰兩虛證與患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的相關(guān)性。結(jié)果顯示，脾腎兩虛證和痰濕阻絡(luò)證患者IMT顯著增厚，為痰濕阻絡(luò)證和脾腎兩虛證的辨證分型判斷提供了客觀依據(jù)。姜祖超[17]觀察MCI中醫(yī)脾腎兩虛證和痰濕阻絡(luò)證與IMT的相關(guān)性。結(jié)果顯示，MCI患者的IMT水平明顯高于正常老年人，并且運(yùn)用Logistic回歸分析顯示IMT與脾腎兩虛證和痰濕阻絡(luò)證具有一定的相關(guān)性，高IMT水平可能為MCI發(fā)病的危險(xiǎn)因素。因此，臨床上應(yīng)用超聲檢測(cè)到的頸動(dòng)脈IMT值可以在一定程度上反映IMT的損傷程度，并在脾腎兩虛證和痰濕阻絡(luò)證的辨證分型診斷中具有參考價(jià)值。

2.7 MCI中醫(yī)證型與ABI相關(guān)性研究 ABI是評(píng)價(jià)外周動(dòng)脈疾病病變的簡(jiǎn)便且重要的一個(gè)指標(biāo)，因此姜祖超[17]同時(shí)觀察了MCI脾腎兩虛證和痰濕阻絡(luò)證與ABI的相關(guān)性。結(jié)果顯示，MCI患者ABI水平明顯低于正常老年人，并且運(yùn)用Logistic回歸分析顯示ABI與脾腎兩虛證和痰濕阻絡(luò)證具有強(qiáng)烈的相關(guān)性。另外，ABI操作簡(jiǎn)便易行、可重復(fù)、無(wú)創(chuàng)傷、易耐受，因此更適宜作為早期診斷和篩查MCI的方法，輔助判斷中醫(yī)證型依據(jù)。

3 小結(jié)

隨著當(dāng)代醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，MCI中醫(yī)證型的客觀研究也在逐年增加，使MCI的中醫(yī)證型判斷更加可靠、全面、科學(xué)，臨床辨證更加快捷、準(zhǔn)確。另外還有部分文獻(xiàn)研究表明某些客觀指標(biāo)與MCI中醫(yī)證型存在一定的關(guān)系，但相關(guān)研究并不深入，所以尚未總結(jié)出詳細(xì)的結(jié)論。我們?cè)谡矸治鑫墨I(xiàn)過(guò)程中，也發(fā)現(xiàn)了目前研究中的不足：①缺少統(tǒng)一的MCI循證中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化，不同研究者制定的循證中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)各不相同，導(dǎo)致相關(guān)文獻(xiàn)之間可比性不是很大，現(xiàn)有的循證中醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)化不能完全滿足臨床需要，仍需不斷完善；②各項(xiàng)研究樣本量差異較大，而研究結(jié)果往往由于某類數(shù)據(jù)的樣本量小而缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③受試者的模式不同，在臨床上MCI患者病情復(fù)雜，往往合并其他疾病，而且不同地區(qū)或不同階層患者的病情可能不同，所以不能完全保證受試者選擇的統(tǒng)一性；④缺乏動(dòng)態(tài)認(rèn)識(shí)，每種疾病都處于動(dòng)態(tài)變化之中，MCI的中醫(yī)證型也會(huì)隨治療的進(jìn)行及患者自身體質(zhì)的變化而變化，這就要求連續(xù)動(dòng)態(tài)的觀察患者的各項(xiàng)指標(biāo)；⑤深入研究不夠，整體對(duì)MCI的相關(guān)研究偏少，對(duì)中醫(yī)證型間的差異性研究不夠深入。因此，我們建議研究人員應(yīng)在目前MIC中醫(yī)證候研究的基礎(chǔ)上制定更加規(guī)范、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，選用相同數(shù)量的標(biāo)準(zhǔn)樣本進(jìn)行臨床研究，規(guī)范科研設(shè)計(jì)，加強(qiáng)動(dòng)態(tài)觀察。