王 亮 嚴(yán)若芬 雷 微 易宗艷

(湖北省恩施州土家族苗族自治州民族醫(yī)院兒科，湖北 恩施 445000)

新生兒黃疸是因各種因素所致膽紅素代謝異常性疾病，病理性黃疸約占新生兒黃疸的40%，若未得到及時(shí)有效治療，易誘發(fā)急性神經(jīng)功能障礙[1]。目前，臨床多采用肝酶誘導(dǎo)劑、抗感染、藍(lán)光照射等基礎(chǔ)治療，效果不太理想，且存在不同程度的副作用[2]。新生兒黃疸屬中醫(yī)學(xué)“胎黃”“胎疸”等范疇，與孕母內(nèi)蘊(yùn)濕熱邪毒、胎兒稟賦不足等因素有關(guān)，治療總則為利濕退黃[3]。瘀積發(fā)黃證主要病機(jī)為氣滯血瘀，積塊留著，治療當(dāng)行氣化瘀，消積退黃。退黃洗浴劑由血瘀逐瘀湯、茵陳五苓散化裁而成，為《中醫(yī)兒科臨床診療指南·胎黃(修訂)》[4]推薦方劑。補(bǔ)脾、清肝、清大腸、摩腹等推拿方法也被廣泛應(yīng)用于新生兒黃疸治療中[5]。二者聯(lián)合治療能夠改善病理性黃疸新生兒臨床癥狀，但具體作用機(jī)制尚不十分清楚。

體內(nèi)膽紅素積聚是新生兒黃疸主要病理特征，高膽紅素會(huì)誘發(fā)應(yīng)激損傷和炎性反應(yīng)，持續(xù)炎性反應(yīng)也會(huì)加劇新生兒黃疸病情，抑制炎性反應(yīng)、降低膽紅素是治療新生兒病理性黃疸的關(guān)鍵“靶點(diǎn)”[6-7]。我們采用退黃洗浴劑聯(lián)合推拿治療新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證43例，并與基礎(chǔ)治療42例對(duì)照，觀察臨床療效及對(duì)血清膽紅素、炎癥指標(biāo)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年7月至2021年7月湖北省恩施州土家族苗族自治州民族醫(yī)院兒科收治的新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證住院患兒85例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《新生兒黃疸診療原則的專(zhuān)家共識(shí)》[8]病理性黃疸診斷標(biāo)準(zhǔn)。①出生24 h內(nèi)，每日總膽紅素上升>85 μmol/L，或每小時(shí)總膽紅素上升>8.5 μmol/L；②足月兒總膽紅素>220.5 μmol/L，早產(chǎn)兒總膽紅素>256 μmol/L；③黃疸持續(xù)不退。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·胎黃(修訂)》[4]瘀積發(fā)黃證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：面目皮膚發(fā)黃；次癥：黃疸綿延不退，腹部脹滿(mǎn)，大便秘結(jié)或灰白。舌紅或有瘀斑，苔黃膩，指紋紫。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合病理性黃疸西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及瘀積發(fā)黃證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②足月分娩，胎齡≥37周；③新生兒Apgar評(píng)分>8分；④患兒家長(zhǎng)均簽署知情同意書(shū)；⑤本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①膽道先天性閉鎖及梗阻性黃疸兒；②合并心血管疾病或肝功能異常兒；③伴有皮膚感染或破損兒；④對(duì)本次研究藥物或方法過(guò)敏兒。

1.2.5 剔除脫落標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差，家長(zhǎng)自動(dòng)退出試驗(yàn)者；②治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或疾病加重者；③未規(guī)范完成治療及療效評(píng)估者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予病理性黃疸新生兒基礎(chǔ)治療。①苯巴比妥片(上海金山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021609，規(guī)格30 mg)3～5 mg/(kg·d)，每日3次口服。②醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格5 mg)1～2 mg/(kg·d)，每日1次口服。③藍(lán)光治療：采用SYL68YXK-7型藍(lán)光箱(北京海富達(dá)科技有限公司)，行雙面間斷性照射。調(diào)節(jié)箱內(nèi)溫度(30～32 ℃)、濕度(55%～65%)，光照輻射值>600 μW/cm2。每次8 h，每日1次。注射保護(hù)眼睛及會(huì)陰部。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予退黃洗浴劑聯(lián)合推拿治療。①退黃洗浴劑藥物組成：柴胡、枳殼、茵陳各30 g，赤芍、川芎、當(dāng)歸、白術(shù)、丹參、茯苓各20 g，香附、澤瀉、豬苓、桂枝各15 g，甘草10 g。加減：熱重者加生地黃20 g；寒盛者加干姜20 g。由醫(yī)院藥房統(tǒng)一配制，每次取100 mL，溫水稀釋至1000～2000 mL。洗浴時(shí)以透明貼覆蓋患兒臍部，依“臀部—小腿—上半身”順序藥浴患兒，每次10～15 min，每日2次。②推拿：藥浴后，采用推拿5法，每日1次。補(bǔ)脾經(jīng)：循拇指橈側(cè)邊緣向指根方向輕柔推按，100次。瀉肝經(jīng)：沿示指末節(jié)螺紋面向指根方向直推，200次。瀉心經(jīng)：沿中指掌面向指尖方向推拿，100次。清大腸經(jīng)：沿示指橈側(cè)邊緣向指根方向直推，200次。摩腹：以肚臍為中心(避開(kāi)肚臍)，順時(shí)針摩腹，50次。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評(píng)分 2組治療前后對(duì)各項(xiàng)中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]。面目皮膚發(fā)黃1項(xiàng)主癥按照無(wú)、輕、中、重分別記0、2、4、6分，黃疸綿延不退、腹部脹滿(mǎn)、大便秘結(jié)或灰白3項(xiàng)次癥分別記0、1、2、3分。

1.4.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 2組治療前后采集患兒足跟血，采用7600型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測(cè)血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平；采用散射比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，免疫層析法檢測(cè)降鈣素原(PCT)水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·胎黃(修訂)》[4]。治愈：總膽紅素<85 μmol/L，中醫(yī)癥狀及體征消失；顯效：總膽紅素、中醫(yī)證候評(píng)分下降>80%；好轉(zhuǎn)：總膽紅素、中醫(yī)證候評(píng)分下降>50%，≤80%；無(wú)效：總膽紅素、中醫(yī)證候評(píng)分下降≤50%?？傆行?(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率93.35%(41/43)，對(duì)照組總有效率80.95%(34/42)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分及總分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較 分，

2.3 2組治療前后血清膽紅素水平比較 2組治療后血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后血清膽紅素水平比較

2.4 2組治療前后CRP、IL-6、PCT水平比較 2組治療后CRP、IL-6、PCT水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后CRP、IL-6、PCT水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組治療前后CRP、IL-6、PCT水平比較

3 討論

病理性黃疸是新生兒黃疸的一種特殊類(lèi)型，患兒肝臟已發(fā)生病理性改變，導(dǎo)致吸收或結(jié)合膽紅素障礙，造成體內(nèi)膽紅素積聚。病情進(jìn)程迅速，若不及時(shí)治療或治療不當(dāng)，可出現(xiàn)核黃疸癥狀，誘發(fā)腦性癱瘓甚至死亡[10]。光療聯(lián)合肝酶誘導(dǎo)劑、抗感染等基礎(chǔ)治療有一定的預(yù)防治療作用，但個(gè)體治療效果差異性很大，且存在發(fā)熱、皮疹、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。

新生兒黃疸屬中醫(yī)學(xué)“胎黃”“胎疸”等范疇。陳復(fù)正《幼幼集成》有云：“胎黃者，兒生下面目渾身皆黃如金色。”隋·巢元方《諸病源候論》有云：“小兒在胎，其母臟氣有熱，熏蒸于胎，至生下，小兒體皆黃，謂之胎疸也?！本涊d了新生兒黃疸癥狀?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“脾所生病者……溏瘕泄，水閉，黃疸……”張璐《張氏醫(yī)通》載：“諸黃雖多濕熱，然經(jīng)脈久病，不無(wú)瘀血阻滯也?！闭f(shuō)明黃疸與脾胃相關(guān)，累及氣血。吳謙《醫(yī)宗金鑒》曰：“陰黃者，乃脾濕腎寒，兩虛而成，此最為危候?！薄督饏T要略》曰：“黃疸之病，當(dāng)以十八日為期，治之十日以上瘥，反極為難治?！闭f(shuō)明新生兒病理性黃疸癥狀嚴(yán)重，宜早期治療。新生兒黃疸無(wú)外乎內(nèi)外二因所致，內(nèi)因?yàn)槟赣H素體濕熱毒邪，外因?yàn)閶雰撼錾惺芎疂窕驖駸?，母親濕熱毒邪傳于胎兒，寒濕侵襲胎兒，肝膽疏泄失常，絡(luò)脈瘀積而發(fā)黃?，F(xiàn)代名老中醫(yī)關(guān)幼波提出“活血、解毒、化痰”治黃三要?jiǎng)t，也正合新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證的病機(jī)[13]。

退黃洗浴劑由血府逐瘀湯合茵陳五苓散加減而成，方中當(dāng)歸補(bǔ)血活血，白術(shù)健脾益氣，二者共為君藥，能行氣活血。茵陳清熱利濕退黃；赤芍清熱涼血，散瘀止痛；丹參活血祛瘀，通經(jīng)活絡(luò)；茯苓、澤瀉、豬苓利水滲濕；桂枝解表和營(yíng)，溫經(jīng)通陽(yáng)，七者共為臣藥，可助君藥活血散瘀、消積退黃之功。柴胡解表退熱，疏肝行氣；枳殼理氣寬中，行痰消痞；川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛；香附疏肝解郁，理氣寬中，四者共為佐藥，可助君臣疏肝健脾、行氣活血之功。甘草調(diào)和諸藥，當(dāng)為使藥。全方立足于瘀積發(fā)黃內(nèi)外二因，借助藥物透皮吸收的方式，可達(dá)成行氣健脾、活血化瘀、消積退黃的效果。因新生兒黃疸病在肝膽、脾胃，與胎稟濕蘊(yùn)、患兒稟賦虛弱等有關(guān)，肝失疏泄，膽汁外溢，日久則致瘀積發(fā)黃(氣滯血瘀)。推拿手法中，補(bǔ)脾瀉肝能健脾助運(yùn)，疏肝利膽；瀉心經(jīng)能解心經(jīng)之火，治濕熱內(nèi)蘊(yùn)；清大腸經(jīng)、揉腹可疏導(dǎo)腑氣，清熱利濕[14]。中藥藥浴聯(lián)合推拿也能發(fā)揮協(xié)同機(jī)制，提高新生兒黃疸治療效果[15]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候評(píng)分及血清總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明退黃洗浴劑聯(lián)合推拿能夠改善新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證臨床癥狀及膽紅素水平。

膽紅素積聚是新生兒黃疸的主要病理特征，持續(xù)高膽紅素能夠激活氧化應(yīng)激損傷和炎癥因子分泌，感染性病理性黃疸新生兒表現(xiàn)得尤為嚴(yán)重[16]。CRP是由肝臟合成的一種急性時(shí)相蛋白，可通過(guò)抑制血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)等途徑，上調(diào)病理性黃疸患兒血清膽紅素水平[17]；IL-6可通過(guò)應(yīng)激反應(yīng)、免疫損傷等途徑，誘導(dǎo)肝臟炎性反應(yīng)[18]；PCT是來(lái)源于新生兒自體的一種炎癥介質(zhì)，可作為判斷生理性黃疸、病理性黃疸的敏感指標(biāo)[19]。加味大柴胡湯(柴胡、枳實(shí)、白芍、茵陳等7味中藥)可通過(guò)c-Jun氨基末端激酶(JNK)、細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)信號(hào)通路，抑制梗阻性黃疸模型大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)[20]。網(wǎng)絡(luò)藥理研究證實(shí)，茵陳蒿湯可通過(guò)29個(gè)有效成分、177個(gè)作用靶點(diǎn)，抑制阻塞性黃疸氧化應(yīng)激反應(yīng)[21]。臨床研究表明，茵梔黃顆粒、丹參川芎嗪注射液能降低新生兒感染性黃疸、梗阻性黃疸患者血清CRP、PCT含量[22-23]。推拿按摩能夠通過(guò)增強(qiáng)免疫功能、促進(jìn)血液循環(huán)等途徑，降低新生兒黃疸炎性反應(yīng)因子血清CRP、白細(xì)胞介素2(IL-2)、IL-6水平[24]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后血清CRP、IL-6、PCT水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，這也可能是退黃洗浴劑聯(lián)合推拿治療新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證的作用機(jī)制之一。

綜上所述，退黃洗浴劑聯(lián)合推拿治療新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證，能夠改善患兒臨床癥狀，降低膽紅素水平，提高治療效果，可能與抑制血清炎癥因子等因素有關(guān)。需要指出的是，有關(guān)新生兒病理性黃疸瘀積發(fā)黃證文獻(xiàn)報(bào)道較少，本研究尚缺乏對(duì)可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的比較，同時(shí)也缺乏退黃洗浴劑聯(lián)合推拿治療影響血清炎癥指標(biāo)作用機(jī)制的深入分析，這均是后續(xù)研究需要重點(diǎn)探討的內(nèi)容。