潘媛媛 唐志宇 王德群 何轉(zhuǎn)為

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院2019級碩士研究生，重慶 400161；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院肺病科，重慶 402160)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種由吸煙、遺傳、空氣污染、職業(yè)暴露等多因素共同作用所引起的以慢性咳嗽、咯痰、呼吸困難為主要癥狀的呼吸系統(tǒng)疾病[1]?；颊叨嘁蚣毦虿《靖腥局翪OPD急性加重(AECOPD)，隨著病情惡化可能會出現(xiàn)營養(yǎng)不良、細菌性肺炎、呼吸衰竭,重則導(dǎo)致死亡[2]，現(xiàn)已成為我國第三大死亡原因[3]。多數(shù)COPD患者為高齡，病情復(fù)雜，并常合并多種疾病,治療時常難以兼顧[4]。中醫(yī)藥治療COPD具有協(xié)同、整體調(diào)節(jié)的特點，兼具提高療效、改善癥狀、副作用少、改善肺通氣功能等諸多優(yōu)勢[5]，但相關(guān)作用機制研究尚少。代謝組學(xué)是對生物體內(nèi)所有代謝物進行定量分析，擁有整體性、動態(tài)性的特征，被廣泛運用于中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中，可較全面闡釋復(fù)方對機體產(chǎn)生的影響。2020年10月至2021年4月，我們采用越婢加半夏湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD痰熱郁肺證患者20例，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療20例對照，基于代謝組學(xué)觀察對患者血清氨基酸代謝水平的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部40例均為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院肺病科AECOPD痰熱郁肺證住院患者，采用簡單隨機法分為2組。治療組20例，男17例，女3例；年齡50～78歲，平均(66.35±7.53)歲；病程5～35年，平均(13.45±8.48)年；其中吸煙者13例，有粉塵接觸史者5例。對照組20例，男14例，女6例；年齡55～80歲，平均(70.90±7.28)歲；病程2～30年，平均(13.90±9.24)年；其中吸煙者10例，有粉塵接觸史者5例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》中AECOPD的診斷標準[6]。中醫(yī)診斷參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準(2011版)》中痰熱郁肺證的診斷標準[7]。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；年齡46～80歲，肺功能Ⅱ～Ⅲ級；患者自愿參加本研究并簽署知情同意書，經(jīng)過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2.3 排除標準 合并其他導(dǎo)致嚴重氣流阻塞的肺部疾病者,如間質(zhì)性肺炎、肺癌等；合并有嚴重心、腦、肝、腎疾病或精神病患者；合并糖尿病、痛風、高脂血癥等代謝性疾病者；長期使用免疫抑制劑或其他影響機體代謝的藥物者；過敏體質(zhì)者；處于妊娠期、哺乳期或準備妊娠者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療。①注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20143136)40 mg加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日2次；②氨茶堿注射液(河南潤弘制藥股份有限公司，國藥準字H41022266)0.25 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日2次；③羧甲司坦口服溶液(北京城濟制藥股份有限公司，國藥準字H20044967)10 mL，每日3次口服；④沙美特羅替卡松粉吸入劑(葛蘭素史克集團，國藥準字H20150325)1吸，每日2次；⑤輔以吸氧、補液、抗感染及支持治療等。

1.3.2 治療組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合越婢加半夏湯治療。藥物組成：麻黃9 g，生石膏30 g，法半夏15 g，生姜9 g，大棗12 g，生甘草6 g。日1劑，水煎取汁300 mL，分早、中、晚3次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療7 d后統(tǒng)計療效。

1.4 觀察指標及方法 ①比較2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容擬定評分標準，主要癥狀包括咳嗽、咯痰、胸部滿悶、氣短呼吸困難，按無、輕度、中度、重度依次評分為0、3、6、9分；次要癥狀包括身熱煩躁、咯痰黃稠、口渴欲飲、溲黃便干，按無、輕度、中度、重度依次評分為0、1、2、3分。②比較2組治療前后生活質(zhì)量變化情況，分別采用COPD評估測試評分(CAT)[6]及改良英國醫(yī)學(xué)研究學(xué)會呼吸困難問卷(mMRC)[6]評分進行評價。③比較2組治療前后血清氨基酸代謝水平變化情況，包括L-組氨酸、L-精氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-賴氨酸、L-胱氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸、纈氨酸、L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸及L-色氨酸，共18種。④安全性監(jiān)測，觀察2組治療期間不良反應(yīng)及心、肝、腎功能變化情況，并隨訪10個月比較再入院情況。

1.5 療效標準 根據(jù)患者中醫(yī)癥狀積分變化情況擬定療效標準[8]。臨床控制：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)癥狀積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)癥狀積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，中醫(yī)癥狀積分減少<30%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 治療組總有效率95%(19/20)，對照組總有效率85%(17/20)，治療組療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

2.2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較 與本組治療前比較，2組治療后咳嗽、咯痰、胸部滿悶、氣短呼吸困難、身熱煩躁、咯痰黃稠、口渴欲飲及溲黃便干積分均降低(P<0.05)，且治療組治療后胸部滿悶、口渴欲飲、溲黃便干積分低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分變化比較 分，

2.3 2組治療前后CAT評分及mMRC評分比較 與本組治療前比較，2組治療后CAT評分及mMRC評分均降低(P<0.05)，但2組治療后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后CAT評分及mMRC評分比較 分，

2.4 2組治療前后血清氨基酸代謝水平比較 與本組治療前比較，治療組治療后L-組氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平均升高(P<0.05)，對照組甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-賴氨酸及L-胱氨酸水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清氨基酸代謝水平比較

2.5 安全性監(jiān)測 2組治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，心、肝、腎功能均無明顯變化。治療組10個月再入院人均次數(shù)0.85次/人，對照組10個月再入院人均次數(shù)1.15次/人，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

COPD屬于一類慢性消耗性疾病，患者咳、痰、喘等氣流受限的癥狀會不同程度影響進食，故患者常會伴有營養(yǎng)不良的情況[9]，尤其是AECOPD患者出現(xiàn)的幾率更高。營養(yǎng)不良會使呼吸肌的功能及結(jié)構(gòu)受到影響，呼吸阻力增加，呼吸效率及換氣能力下降，易引起呼吸肌疲勞，從而易致患者出現(xiàn)呼吸衰竭。另外，營養(yǎng)不良可以導(dǎo)致患者免疫和防御能力減弱，致使肺部感染的發(fā)生率增加，感染后機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，又可加速機體各種營養(yǎng)物質(zhì)的迅速消耗，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致患者死亡率升高[10]。

COPD屬中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，痰熱郁肺證是AECOPD常見證型之一。中醫(yī)學(xué)認為，COPD發(fā)生主要是因為久病肺虛，痰瘀潴留，導(dǎo)致肺主呼吸功能錯亂，氣壅于胸，滯留于肺，痰瘀阻結(jié)肺管氣道，導(dǎo)致肺體脹滿，張縮無力，不能斂降而成肺脹，每因復(fù)感風熱可誘使病情急性發(fā)作或加劇。故治療應(yīng)以清肺化痰、解郁降氣、止咳平喘為原則。我們采用越婢加半夏湯治療，方中麻黃宣肺平喘，發(fā)汗解表；生石膏泄熱除煩止咳，與麻黃相配，寒溫并用，石膏能制約麻黃溫燥之性，使其平喘而不致大汗出，祛散肺中壅滯之邪，清瀉肺中郁結(jié)之火；生姜化痰止咳；法半夏化痰止嘔，消痞散結(jié)，與生姜配伍，散飲降逆，除胸中痰飲；大棗、甘草安中補脾，固護中焦。諸藥合用，使肺熱得清，痰熱得化，肺氣得降，則咳嗽、咯痰、氣喘諸證自除?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，麻黃具有解熱發(fā)汗、鎮(zhèn)咳平喘、抗氧化、抗炎抗菌、調(diào)節(jié)免疫等多重藥理作用[11]；石膏具有解熱、解痙、中和胃酸的作用[12]；生姜作為藥食同源之品，其有效成分姜酮、姜烯酮對呼吸和血管運動中樞有興奮作用，能促進血液循環(huán)[13]；半夏具有鎮(zhèn)咳平喘、調(diào)節(jié)免疫、減壓等藥理作用[14]；大棗同為藥食兼用之品，具有提高機體免疫、調(diào)節(jié)代謝、改善腸道功能等作用[15]；甘草具有抗炎、抑菌、化痰平喘、抗自由基、調(diào)節(jié)免疫等多項作用[16]。

近年來，代謝組學(xué)作為繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來的新興的組學(xué)技術(shù)，已成為疾病篩查、藥物作用機制探究等領(lǐng)域的主要工具，廣泛應(yīng)用于多種呼吸系統(tǒng)疾病的研究中。氨基酸代謝屬于整個代謝組學(xué)中重要板塊之一，氨基酸可用于合成各種酶、抗原、抗體等蛋白質(zhì)類物質(zhì)，從而調(diào)控機體各種通路、補充營養(yǎng)及提高免疫功能。目前COPD公認的三大發(fā)病機制包括炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡，而有研究發(fā)現(xiàn)氨基酸水平與COPD患者體內(nèi)營養(yǎng)狀況、炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，與本組治療前比較，治療組治療后L-組氨酸、L-絲氨酸、甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-賴氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平均升高(P<0.05)，對照組甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸、L-賴氨酸及L-胱氨酸水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平高于對照組(P<0.05)。綜合分析發(fā)現(xiàn)，2組治療后甘氨酸、L-蘇氨酸、L-丙氨酸及L-賴氨酸水平均顯著升高，提示這可能與促進AECOPD病情好轉(zhuǎn)有關(guān)。炎癥細胞活性與肺部炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程有著十分緊密的聯(lián)系，其通過釋放白細胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)等多種炎癥因子加速COPD進程。甘氨酸作為體內(nèi)最簡單的氨基酸之一，可以抑制炎癥細胞活性，起到保護肺臟的作用，其主要通過抑制TNF、IL-1產(chǎn)生，促進抗炎因子IL-10生成，減少氧自由基生成的方式來發(fā)揮功效。蘇氨酸作為人體必需氨基酸，其本身是一種免疫刺激劑，能夠促進胸腺的生長及抗體的合成[18]，從而提高細胞免疫防御功能。同時，蘇氨酸與甘氨酸能夠互相轉(zhuǎn)換，發(fā)揮抗炎作用。丙氨酸通過參與“葡萄糖—丙氨酸循環(huán)”過程，發(fā)揮調(diào)節(jié)血糖的生理功能，丙氨酸含量增高，葡萄糖水平隨之升高，進而提高了機體能量代謝。賴氨酸能提高人體對谷類蛋白質(zhì)的吸收，促進體內(nèi)蛋白質(zhì)合成，增加機體多種免疫細胞、抗體合成，進而改善免疫功能[19]。另外本研究結(jié)果還顯示，與治療前比較治療組聯(lián)合越婢加半夏湯治療后還可顯著提高L-組氨酸、L-絲氨酸、L-脯氨酸、L-酪氨酸、L-蛋氨酸及L-色氨酸水平，說明加用越婢加半夏湯后可以綜合調(diào)理患者營養(yǎng)不良情況。2組治療后組間比較，治療組L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸水平顯著高于對照組(P<0.05)，推測這可能也與治療組聯(lián)合越婢加半夏湯治療存在關(guān)聯(lián)。AECOPD患者大多伴有缺氧與二氧化碳潴留，有研究發(fā)現(xiàn)色氨酸代謝通路主要參與慢性低氧時的氨基酸代謝，色氨酸水平升高可以有效減輕機體感染情況并改善肺通氣功能[20]。AECOPD患者長期經(jīng)受病痛折磨，可能會合并焦慮、抑郁、認知障礙等多種心理疾患，色氨酸和酪氨酸均與神經(jīng)遞質(zhì)合成有關(guān)，色氨酸是5-羥色胺(5-HT)的生物前體，酪氨酸是形成兒茶酚胺的原料來源，這兩種神經(jīng)遞質(zhì)均能提高神經(jīng)興奮性，提供能量供應(yīng)，有效減輕患者焦慮，當酪氨酸和色氨酸協(xié)同作用時，還能夠升高人體能量水平[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，絲氨酸在機體中發(fā)揮著免疫調(diào)節(jié)作用，可以誘導(dǎo)骨髓T淋巴細胞前體細胞向成熟T淋巴細胞的分化和發(fā)育，提高機體免疫力[22]。另外本研究結(jié)果也顯示，2組治療后中醫(yī)癥狀評分、CAT評分及mMRC評分較治療前均降低(P<0.05)，且治療組治療后中醫(yī)癥狀評分低于對照組(P<0.05)。由此推測，越婢加半夏湯可通過調(diào)節(jié)氨基酸代謝水平，發(fā)揮抗炎、抗氧化、提高機體免疫力、增加能量等多種途徑而起到改善患者中醫(yī)癥狀、提高生活質(zhì)量的作用，其中與調(diào)節(jié)L-絲氨酸、L-酪氨酸及L-色氨酸的代謝作用更為密切。

綜上所述，越婢加半夏湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療AECOPD痰熱郁肺證臨床療效確切，可有效改善患者中醫(yī)癥狀，提高生活質(zhì)量，延緩疾病進程，安全可靠，其作用機制可能與調(diào)節(jié)機體多種氨基酸代謝水平有關(guān)。