陳雪秋，白秀蘭，田曉曼，尹安春，何 芳

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是中老年常見神經系統(tǒng)退行性疾病，以靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常為主，伴隨廣泛的非運動癥狀如胃腸道功能紊亂、睡眠障礙、嗅覺障礙等。其中胃腸道功能紊亂如腹脹、便秘等早在運動癥狀出現(xiàn)前就已存在，便秘更是早在患病前15年就已存在[1]。胃腸道癥狀嚴重影響PD病人日常生活，引起焦慮、抑郁、睡眠障礙等問題甚至影響PD藥物吸收[2]。近來研究發(fā)現(xiàn)PD病人存在腸道菌群紊亂的現(xiàn)象，表現(xiàn)為腸道菌群多樣性降低，具有抗炎效應和神經保護作用的菌群及其代謝物豐度減少，導致腸道發(fā)生PD樣病理改變。同時經腸道微生物腸-腦軸引起中樞神經系統(tǒng)發(fā)生病理改變，更惡化PD癥狀甚至強化PD發(fā)病過程[3-4]。因此，調節(jié)腸道菌群，緩解PD病人臨床癥狀對其意義重大。目前基于腸道菌群紊亂的非藥物干預手段逐漸興起，現(xiàn)就飲食、微生態(tài)調節(jié)劑及糞菌移植等干預手段對PD病人的影響及目前存在的挑戰(zhàn)進行綜述，以期為臨床護理人員應用新興手段糾正PD病人腸道紊亂狀態(tài)、緩解癥狀、改善生活質量提供參考。

1 飲食干預

飲食是影響腸道微生物及代謝功能的最大因素，甚至在1 d內即可使腸道微生物組發(fā)生變化，幾天內穩(wěn)定腸道菌落[5]，并通過腸道微生物腸-腦軸影響中樞神經系統(tǒng)功能，從而參與PD發(fā)病及預后[6]。目前已開始探索適合PD人群的飲食模式，如地中海飲食模式(mediterranean diet,MD)、生酮飲食模式、MIND益智飲食模式等等，由于MD模式營養(yǎng)均衡，抗炎指數(shù)高，具備了穩(wěn)定腸道菌落、減少炎癥反應、延緩腦部衰老的優(yōu)勢，因此頗受青睞，有望成為PD病人的主要治療飲食。

1.1 MD模式與PD發(fā)病率 MD模式提倡使用橄欖油等含不飽和脂肪酸的植物油代替動物油，減少紅肉攝入量，增加適量魚類、紅酒及咖啡攝入，強調食用足量蔬菜、水果、豆類、堅果類食物，目前研究發(fā)現(xiàn)MD模式可能與前驅期帕金森病(Prodromal Parkinson′s Disease,PPD)或PD發(fā)病率降低有關。希臘一項針對老年人口的隊列研究采用半定量食物頻率問卷(FFQ)評估老年人飲食模式，并計算其地中海飲食依從性得分，得分越高證明MD依從性越高，結果顯示MD模式依從性評分每增加1分PPD風險就會降低2%，此外相比最低四分位參與者，最高四分位參與者的PPD風險更是降低了21%，提示堅持MD模式與老年人PPD風險呈負相關[7]。但研究者表示并不是所有PPD都會發(fā)展成臨床PD，因此對PD發(fā)病率的影響仍不明確。最新系統(tǒng)評價通過對兩項大型隊列研究進行分析后表示，MD飲食模式使總體PD發(fā)病風險降低25%，其中MD高依從性人群PD發(fā)病風險降低26%，中等依從降低23%[8]。與荷蘭一項長達14年的前瞻性研究結果一致，即MD模式是一種保護性因素，對MD依從性越高，PPD或PD發(fā)病率就會越低[9]。而這可能是因為MD模式通過介導腸道菌群及其代謝物，維持腸道良性循環(huán)，減少腸道及中樞炎癥反應，進而降低了PPD或PD發(fā)病率[8]。瑞典一項隊列研究更是通過對47 128名參與者進行20年隨訪后發(fā)現(xiàn)，自病人65歲以后，MD模式與PD呈顯著的負性相關關系，即MD模式依從性得分每增加1分，PD風險就會降低29%[10]，提示該飲食模式在老年人群體中效益巨大，這可能與病人65歲以后PD發(fā)病率逐漸升高，因此對MD模式的收益更高有關，也可能與老年人對MD模式的高依從性有關[11]。

1.2 MD模式對PD腸道菌群的影響 MD模式可以修復PD病人腸道屏障功能，增加腸道微生物的多樣性，從而穩(wěn)定腸道菌落，有效緩解PD病人運動及非運動癥狀[8]。一項研究通過對PD病人進行5周的MD模式干預后發(fā)現(xiàn)，干預后MD組病人腸道菌屬比例發(fā)生積極改變，便秘及消化不良等胃腸道癥狀完全緩解[12]，提示短期MD干預即可改變PD病人腸道菌屬，對胃腸道功能產生積極影響。由于MD模式富含多酚、類黃酮等抗氧化成分，故可有效減少腸道及中樞神經系統(tǒng)的炎癥及氧化應激反應，改善認知情況，延緩PD進展，提高生活質量。Paknahad等[13]對PD病人進行10周的MD模式干預后，首次發(fā)現(xiàn)PD病人認知能力顯著改善，主要表現(xiàn)為執(zhí)行力、專注力、注意力增加及記憶缺陷的改善，這一發(fā)現(xiàn)強調了MD模式可以通過微生物腸-腦軸影響大腦神經系統(tǒng)，進一步表明了飲食對PD病人治療的重要性，但該團隊未監(jiān)測到病人運動障礙的變化[14]，未來應進一步探究MD模式對PD人群運動癥狀的影響。此外，相關研究發(fā)現(xiàn)，MD干預后PD病人日漸過度嗜睡及抑郁等藥物治療引起的并發(fā)癥顯著緩解[10-11]，日常生活能力及其相關生活質量明顯提高[10,15]，因此MD模式對PD病人的非運動癥狀改善毋庸置疑。此外，相關研究表明，高纖維食物可以增加生產短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)的有益菌種，而SCFAs可以調節(jié)胰島素活性，減少胰島素抵抗，有效調節(jié)PD病人血糖水平[16-17]，因此MD模式還可降低PD共病糖尿病及心血管病風險。

1.3 MD模式在臨床實踐中的問題和挑戰(zhàn) MD模式在PD發(fā)病及預后方面都提供了積極影響，可以有效減少PPD癥狀及PD發(fā)病率，尤其在改善非運動癥狀方面療效突出。但目前該模式仍存在諸多爭議，例如富含植物性食物和魚類的“謹慎飲食結構”也使PD發(fā)病風險降低了22%。因此，學者指出MD模式的益處可能源于其特定的飲食成分，如不飽和脂肪酸，維生素及抗氧化劑等，符合一定健康飲食指數(shù)的飲食都會給PD病人帶來效益，而并不是特定飲食模式形成了積極影響[11]，因此未來還需更多實證研究探究該模式對PD人群的獨特優(yōu)勢。其次，研究發(fā)現(xiàn)，MD模式干預可以導致體重減輕，BMI降低，而這可能會增加PD病人營養(yǎng)不良的風險，因此醫(yī)護人員在應用該飲食干預前應整體評估PD人群的營養(yǎng)狀況，個性化調整飲食模式。此外，MD模式在神經病學臨床研究中的依從性并不高[8]，這可能是不同文化環(huán)境所導致的飲食差異，目前未有報道探究我國PD人群對MD模式的依從性，關于MD對我國PD人群的影響也鮮見報告，未來需探究我國PD人群對MD模式的受益程度。護理人員應根據(jù)目前MD模式等符合健康飲食指數(shù)的飲食模式探索更多適應本國風土人情的飲食結構，以期能為PD病人提供健康飲食指導。

2 微生態(tài)調節(jié)劑干預

微生態(tài)調節(jié)劑主要包括益生菌、益生元及合生元，目前已廣泛用于各種疾病，包括代謝性疾病、腫瘤、心血管疾病、多種胃腸道疾病及神經系統(tǒng)疾病，包括阿爾茲海默癥、帕金森病等[18]。近年來，隨著PD腸道菌群紊亂現(xiàn)象的提出，微生態(tài)調節(jié)劑在PD人群的應用成為了研究熱點。

2.1 微生態(tài)調節(jié)劑對PD的影響 微生態(tài)調節(jié)劑在調節(jié)PD腸道微生態(tài)方面效果顯著，對便秘癥狀的改善效果最為明顯，總有效率可達93.33%[19]。最早一項隨機雙盲對照研究顯示，補充益生菌、益生元后病人腸道炎癥及腸上皮通透性減少，其每周排便次數(shù)明顯增加，有效緩解了PD病人便秘癥狀[20]。一項隨機安慰劑對照試驗對PD伴便秘病人進行4周益生菌、益生元干預后發(fā)現(xiàn)試驗組病人平均排便次數(shù)每周增加(1.0±1.2)次，而安慰劑組則每周減少(0.3±1.0)次，與此同時試驗組糞便性狀、生活質量及干預滿意度也顯著優(yōu)于安慰劑組[21]。隨后也有相關研究表示PD病人進行益生元干預后腸道炎癥標志物顯著降低[22]，提示益生元可能是通過調節(jié)腸道菌群減少腸道炎癥，進而緩解其便秘，但具體作用機制尚不明確。隨著便秘癥狀緩解，PD病人其他非運動癥狀也有顯著改善，多項研究均發(fā)現(xiàn)應用微生態(tài)調節(jié)劑后病人焦慮抑郁情緒顯著緩解，認知障礙明顯改善，生活質量及睡眠質量也得到極大改善[21,23-25]，且合生元或益生菌益生元混合補充效果更佳[26]。與此同時，Ibrahim等[27]發(fā)現(xiàn)，PD病人補充益生菌后，較安慰劑組，BMI顯著提高，而這與益生菌補充增加了具有抗炎效應的結腸細菌代謝物——SCFAs的產生，提高了病人腸道修復能力，從而改善了PD病人營養(yǎng)狀況。隨著PD疾病進展，PD病人在疾病晚期將面臨消瘦、肌肉萎縮等營養(yǎng)不良情況，而營養(yǎng)不良是其認知功能下降的預測因素[17]，因此益生菌補充提高了腸道營養(yǎng)吸收能力對PD病人意義非凡，未來應更多實證研究證明益生菌改善PD病人營養(yǎng)狀況的能力。此外，一項鼓舞人心的發(fā)現(xiàn)是，益生菌能通過增加SCFAs而提高PD病人胰島素敏感性[28]。兩項雙盲隨機安慰劑臨床對照實驗發(fā)現(xiàn)[25,29]，益生菌補充可以對胰島素相關信號通路產生影響，進而影響病人胰島素活性，這對降低PD病人共病糖尿病及心血管疾病有重大意義。

微生態(tài)調節(jié)劑對PD病人運動癥狀的改善仍有爭議。研究發(fā)現(xiàn)，益生菌補充通過調節(jié)腸道菌群顯著降低 PD病人腸道炎癥水平，并通過腸-腦軸影響中樞神經系統(tǒng)，防止大腦神經元丟失，從而緩解PD病人運動功能障礙[30-31]。隨后研究者通過對 PD病人益生菌補充后發(fā)現(xiàn)其統(tǒng)一帕金森病評定量表(UPDRS)-Ⅲ評分顯著降低，表明益生菌補充可以改善PD病人運動癥狀[25]，但該結論需謹慎對待，因為有研究通過對PD模型小鼠進行4周益生菌補充并未發(fā)現(xiàn)其運動功能向好趨勢[32]，臨床試驗也未監(jiān)測到PD病人UPDRS-Ⅲ評分與安慰組有差異[27]，因此未來需要更多臨床試驗確定益生菌是否能緩解PD運動功能障礙。

2.2 微生態(tài)調節(jié)劑在臨床實踐的問題和挑戰(zhàn) 最近運動障礙學會一項醫(yī)學綜述明確益生菌和益生元對帕金森病非運動癥狀是“有效的”“臨床有用的”且沒有安全問題[33]，但同時強調由于益生菌和益生元在許多國家廣泛的、非處方性使用，因此 “在沒有專門監(jiān)測的情況下可能會造成使用風險”。研究表明，并不是所有益生菌都有益于病人腸道菌群重建，有些菌種會延遲腸道菌群重建[34]，因此呼吁個性化使用益生菌。在臨床實踐中，護理人員應指導病人在購買益生菌產品時遵循專業(yè)人士意見，購買正確菌種、含足量活性菌的益生菌產品，并嚴格按照說明書內容保存益生菌產品，防止其活性下降影響療效。

3 糞菌移植(fecal microbiota transplantation,FMT)干預

FMT指將健康人群糞便濾液中的功能菌群經上消化道及下消化道途徑移植到病人腸道中，重建正常腸道菌群的方法[35]，已廣泛用于治療腸道及腸道外疾病，如炎癥性腸病、慢性便秘，代謝疾病如肥胖、自身免疫性疾病等[36]，在 PD中的應用仍處于臨床試驗階段。

3.1 FMT對PD病人的影響 FMT在緩解PD病人便秘癥狀為最佳，臨床治愈率高達86%，有效率最高達100%[37]。一項病例報告顯示，在FMT后1周，病人Wexner便秘量表評分開始下降，排便時間由治療前30 min減少到治療后5 min[38]。不僅如此，多項研究均顯示，F(xiàn)MT對便秘癥狀的療效持久[37-41]，其中最長約6個月左右[39]，具備了起效快、療效強、療效長等特點。與此同時，當病人便秘癥狀緩解后，其焦慮抑郁情緒、睡眠質量以及生活質量等都有明顯改善[41-43]。此外，王純等[44]研究表明，F(xiàn)MT對PD合并腸易激綜合征的病人也有效，經治療后 Bristol糞便性狀評分明顯降低，腹瀉病人的排便次數(shù)顯著減少，糞便性狀得到改善；便秘病人排便次數(shù)增加，糞便干燥程度緩解；且胃腸道癥狀量表評分明顯降低，病人腹痛腹脹、惡心流涎等癥狀均好轉，故FMT是目前改善PD病人胃腸道癥狀最有前景的干預方法之一。近來Cell雜志研究也表明[45]，相比于益生菌補充FMT可以更迅速緩解抗生素使用引起的腸道菌群紊亂，因此學者推薦將其作為“抗生素佐劑”，以緩解抗生素后的腸道菌群紊亂。

相關研究顯示，F(xiàn)MT干預后PD病人H-Y分級和UPDRS-Ⅲ評分均顯著下降，震顫明顯改善，但其療效具有一定的時效性[39-40]。Huang等[38]報告，PD病人在接受FMT后的1周，腿部震顫幾乎消失，但2個月后病人運動癥狀開始逐漸惡化，另一項病例報告也表示[41]，對1例因副作用停藥的PD病人進行FMT干預后發(fā)現(xiàn)，其腸道菌群逐漸穩(wěn)定，運動癥狀得到顯著改善，但12周后除便秘外其他癥狀都有所反彈。因此針對FMT干預的時效性問題，需要考慮是否增加給藥頻次或菌液量以維持其治療效果。

3.2 糞菌移植在臨床實踐中的問題和挑戰(zhàn) 雖然目前FMT療效顯著，但由于該療法在PD人群仍處于探索階段，因此面臨諸多亟待解決的問題。首先，不同給藥途徑會產生不同療效，我國一項研究通過對15例PD病人分別用結腸鏡途徑與空腸鏡途徑兩種干預方式，隨訪觀察3個月后發(fā)現(xiàn)，結腸鏡途徑干預病人的療效更顯著、更持久，與此同時當緩解PD病人非運動癥狀時，僅結腸鏡組療效較佳，且病人滿意度更高[43]。但結腸鏡途徑屬于侵入性操作，目前并不知曉PD病人對其接受度如何，在考慮療效和接受度的情況下，如何選擇最佳給藥途徑是一大難題。其次，F(xiàn)MT對于病人的長期安全性尚不明確，多數(shù)研究都出現(xiàn)了呈自限性的不良反應[37,39-40,43]，如輕微腹痛、腹瀉、惡心、脹氣等，臨床專家也提示FMT可能會引發(fā)嚴重的免疫反應，因此需提醒醫(yī)護工作者對FMT療法應持謹慎態(tài)度，以待進一步研究闡述。此外，在臨床應用FMT干預時還需考慮倫理及病人自尊等問題。

4 其他干預

有氧運動可以調節(jié)腸道菌落，增加腸道免疫功能，降低腸道炎癥，從而維持腸道良性循環(huán)，但目前尚無關于PD人群研究證明運動訓練可以調節(jié)PD病人腸道菌群，因此未來需探究運動訓練在調節(jié)PD病人腸道微生物方面的能力。此外，針刺治療[46-47]等傳統(tǒng)中醫(yī)手段對PD病人腸道菌群失調也頗見成效，但仍需更多臨床研究證實其有效性。

5 展望

基于腸道菌群失調的多種類型的干預中，飲食模式干預成本最低，是其他一切干預方案的基礎，因此針對PD病人開展個性化飲食模式尤為重要。在最佳飲食模式下，聯(lián)合其他干預手段，最大限度緩解PD病人腸道菌群紊亂，改善其臨床癥狀。然而，在采取新興技術手段時，臨床醫(yī)務工作者需密切關注干預效果以及不良反應，為后續(xù)改進技術提供參考。