胡延超 李瑞青 郝文雪 李靜雯 馮曉東

(1河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000;2河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院)

腦卒中后痙攣狀態(tài)(PSS)是腦卒中后常見的運動功能障礙，目前臨床上尚無明確定義，較為常用的定義是Lance教授提出的：包括上運動神經(jīng)元綜合征(UMNS)在內(nèi)的運動障礙，表現(xiàn)為牽張反射異常興奮并伴隨速度依賴，常導致隨意運動減弱或消失和姿勢異常等異常肌肉活動〔1〕。據(jù)統(tǒng)計，在所有輕至重度腦卒中患者中，多達42.6%會發(fā)展為PSS，而中到重度運動障礙的慢性腦卒中患者中高達97%的患者存在肢體痙攣〔2，3〕。PSS嚴重威脅著人類的身體和心理健康，并且給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔〔4〕。然而，關(guān)于PSS發(fā)病機制至今尚無明確闡釋。γ-氨基丁酸(GABA)能系統(tǒng)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起主要抑制作用的神經(jīng)系統(tǒng)，GABA能系統(tǒng)功能失調(diào)可能引起焦慮癥、飲酒障礙、特發(fā)性失眠、癲癇及痙攣性疾病等〔5〕，在PSS的生理病理過程中GABA 能系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。GABA作為谷氨酸(Glu)的代謝產(chǎn)物，GABA能系統(tǒng)和Glu代謝系統(tǒng)相互作用，共同維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的平衡。因此，本文通過系統(tǒng)地闡述PSS發(fā)展過程中GABA能系統(tǒng)作用機制的研究進展，為研究PSS生理病理學機制提出新的思路，并為臨床治療PSS提供重要參考依據(jù)。

1 GABA概述

GABA是中樞系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其代謝過程主要包括生成、降解及轉(zhuǎn)運3個部分〔6〕。GABA為Glu代謝產(chǎn)物，主要由Glu結(jié)合Glu脫羧酶(GAD)在脫羧的作用下生成，其生成過程主要在神經(jīng)元中進行。其降解過程主要發(fā)生在線粒體中，GABA轉(zhuǎn)氨酶(GABA-T)將GABA去氨基降解為琥珀酸(SA)半醛(SSA)，隨后SSA脫氫酶(SSADH)將SSA氧化為SA，大部分進入三羧酸循環(huán)，產(chǎn)生α-酮戊二酸，氨基化后轉(zhuǎn)化為Glu；另一小部分SA可能在SSADH的作用下還原成γ-羥基丁酸(GHB)〔7〕。GABA的轉(zhuǎn)運過程主要由GABA轉(zhuǎn)運體(GAT)參與其中，GAT屬于Na+、Cl-耦聯(lián)轉(zhuǎn)運體家族的成員，可將GABA逆化學梯度跨膜轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)。GABA受體依據(jù)分子結(jié)構(gòu)和藥理學特性的差異可分為A、B、C三個亞型〔8〕。GABAA由8個亞基族中的不同亞基組成，但必須同時包含α和β兩種亞基才能表達GABAA受體的特性，屬于配體門控離子通道受體，其主要拮抗劑包括荷包牡丹堿和印防己毒素〔9〕。GABAB受體與GABAA受體不同，為G蛋白耦聯(lián)受體，具有7次跨膜結(jié)構(gòu)域，在G蛋白的調(diào)節(jié)下激活電壓依賴型Ca2+通道和內(nèi)向整流型K+通道。依據(jù)激動劑和拮抗劑的敏感性差異，可將其分為GABAB1、GABAB2兩種亞型，GABAB1主要位于大腦皮質(zhì)，而GABAB2主要位于脊髓水平〔10〕。GABAC受體與GABAA受體相似，同屬門控離子通道受體，由Cl-通道介導，但其對荷包牡丹堿和氯苯氨丁酸都不敏感，且目前關(guān)于GABAC受體的研究相對較少。

皮質(zhì)興奮性反映了大腦皮層間興奮和抑制之間的平衡，Glu是皮質(zhì)中的主要興奮性物質(zhì)，而GABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，Glu和GABA代謝的變化可能在控制皮層興奮性中起重要作用〔5〕。目前公認腦缺血病理過程中可能出現(xiàn)中樞系統(tǒng)大腦皮層興奮-抑制平衡失調(diào)而引起痙攣的發(fā)生。因此，GABA能系統(tǒng)的抑制性效應(yīng)在PSS中發(fā)揮著重要作用，通過增強GABA能系統(tǒng)的抑制作用，可能調(diào)節(jié)GABA重攝取及代謝異常來保護神經(jīng)功能。但GABA 能系統(tǒng)在其代謝過程各個階段和不同受體亞型中對PSS的具體作用機制尚不明確。

2 GABA代謝過程與腦卒中后痙攣狀態(tài)的關(guān)系

在 GABA代謝過程的合成階段中，GAD是GABA合成的關(guān)鍵酶，腦內(nèi)分布與GABA相一致，故常作為GABA的標記酶。依據(jù)其分子量的大小可將其分為GAD65和GAD67兩種分型，但其酶學特性、腦內(nèi)分布及調(diào)節(jié)方式不盡相同。GAD65主要存在于神經(jīng)末梢中，其合成GABA主要分布在突觸囊泡中，主要介導快速抑制性突觸傳遞；而GAD67大部分位于胞體和樹突中，其合成GABA主要存在于胞質(zhì)中。兩種形式的GAD都可合成GABA，影響GABA的生成，但GAD67優(yōu)先合成細胞質(zhì)中GABA，而GAD65優(yōu)先合成GABA可用于囊泡釋放〔11〕。有研究發(fā)現(xiàn)〔12〕，在腦缺血的病理進程中可出現(xiàn)GAD免疫反應(yīng)的異常表達，早期可發(fā)現(xiàn)短暫性GAD免疫反應(yīng)增高，但GAD陽性反應(yīng)隨著時間變化會逐漸降低甚至消失，表明腦缺血后病理變化可能與GAD表達降低，抑制GABA的合成有關(guān)。此外，痙攣狀態(tài)發(fā)生的可能機制之一是神經(jīng)系統(tǒng)中GABA合成減少，中樞系統(tǒng)抑制效用降低，引起脊髓神經(jīng)元的興奮性增加〔13〕。有研究表明〔14〕，通過增加GAD65的表達促進GABA合成可有效緩解痙攣狀態(tài)，其機制可能與GAD65主要介導快速抑制性突觸傳遞，可有效調(diào)節(jié)突觸抑制性信號有關(guān)。然而，目前關(guān)于GAD與PSS之間的作用機制尚缺乏相關(guān)研究，GABA的合成過程與PSS的關(guān)系有待進一步研究。

GABA降解是GABA代謝過程循環(huán)中的一個重要部分，而GABA-T和SSADH是GABA降解酶系中兩種關(guān)鍵酶，其代謝的異常會導致GABA和Glu含量的變化〔15〕。在GABA降解過程中，GABA在GABA-T和SSADH的作用下生成SA加入三羧酸循環(huán)進而產(chǎn)生α-酮戊二酸，最終生成為GABA的前體Glu，完成GABA支路的循環(huán)，又被稱為GABA旁路〔16〕。相關(guān)研究表明，PSS的發(fā)生與Glu和GABA的含量關(guān)系密切，在PSS患者腦脊液中可發(fā)現(xiàn)Glu含量升高及GABA含量降低〔17〕。而GABA含量的變化與GABA-T和SSADH密切相關(guān)，GABA-T受到抑制可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的GABA含量明顯升高〔18〕。Wang等〔19〕給予PSS患者針刺干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可降低大腦皮質(zhì)中GABA-T的表達促進GABA含量的提高，從而有效緩解痙攣狀態(tài)。此外，有研究〔20〕發(fā)現(xiàn)肌張力降低是GABA-T和SSADH缺乏癥患者常見的臨床表現(xiàn)之一，表明肌張力的變化與GABA-T和SSADH的代謝過程關(guān)系密切。毛雪蓮等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)腦卒中后肌張力升高伴隨GABA-T和SSADH表達升高，通過降低GABA-T和SSADH的表達，抑制GABA降解來增加GABA水平，從而增加GABA能系統(tǒng)的抑制作用來改善痙攣狀態(tài)。以上研究表明，PSS的發(fā)生可能是GABA-T和SSADH的代謝異常，導致GABA水平降低，通過改善GABA-T和SSADH的表達來提高GABA水平可能是PSS的治療機制之一。

GABA的轉(zhuǎn)運過程主要依靠GAT進行，GAT主要分布于突觸周圍膜上，在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞上都可表達，可分為GAT-1、GAT-2、GAT-3和GAT-4四個亞型，其中GAT-1是最主要的GABA轉(zhuǎn)運體亞型，與GABA底物一樣分布于大部分腦區(qū)。GAT主要通過再攝取突觸間隙內(nèi)GABA，終止其突觸傳遞的轉(zhuǎn)運過程，而GAT-1在這一過程中承擔了大部分轉(zhuǎn)運和再攝取功能〔22〕。所以，關(guān)于GABA 的神經(jīng)抑制性效用，不僅與GABA 受體含量及表達水平有關(guān)，也和GAT的表達關(guān)系密切〔23〕。研究表明〔24〕，腦缺血發(fā)生后輕度增加了GAT-1的表達，進而影響腦區(qū)Glu-GABA平衡，致使細胞凋亡的發(fā)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，PSS病理過程中GAT-1的表達明顯升高，因此PSS的發(fā)生機制可能與GAT-1的表達異常有關(guān)〔25〕。此外，大量研究表明電針、中藥等傳統(tǒng)療法均可有效治療PSS，其機制可能是降低GAT-1的表達來調(diào)節(jié)GABA轉(zhuǎn)運過程中GAT的轉(zhuǎn)運和再攝取功能，進而改善腦卒中后神經(jīng)抑制作用〔25，26〕。因此，PSS的發(fā)生與GABA轉(zhuǎn)運過程中GAT功能密切相關(guān)，其中主要是通過調(diào)節(jié)GAT-1的表達改善突觸間隙GABA的濃度，進而改善GABA的神經(jīng)抑制功能。然而，目前關(guān)于GAT與PSS的研究主要集中于GAT-1這一亞型，有關(guān)其他亞型在腦卒中病理過程中的作用有待研究。

3 GABA受體與PSS的關(guān)系

現(xiàn)有研究表明，GABA與其相關(guān)受體結(jié)合是產(chǎn)生神經(jīng)抑制性作用的主要途徑，因此GABA受體的變化與大腦中樞的神經(jīng)抑制作用關(guān)系密切〔27〕。神經(jīng)系統(tǒng)中信息傳遞主要依靠突觸結(jié)構(gòu)進行細胞信號傳遞，而GABA能系統(tǒng)中突觸抑制性信號的傳遞主要在于GABA受體的表達，腦缺血后GABA受體的表達及功能可能出現(xiàn)不同程度的下調(diào)，從而可能削弱GABA能系統(tǒng)的神經(jīng)抑制性作用〔28〕。目前關(guān)于GABA受體與PSS的研究最多的為B型受體的研究，例如臨床上較為常用的抗痙攣藥物巴氯芬，就是一種GABA衍生物，對GABAB受體具有高親和力，其機制可能與GABAB受體介導的G蛋白激活K+通道直接介導突觸后抑制有關(guān)〔29〕。有研究表明〔30〕，在PSS中GABAB1受體的表達明顯減少，而通過提高GABAB1受體的表達可促進大腦皮質(zhì)中Glu和GABA的平衡，電針對PSS具有明顯改善。郭斌等〔31〕通過對PSS大鼠黑質(zhì)紋狀體進行觀察，發(fā)現(xiàn)在針刺的干預(yù)作用下黑質(zhì)紋狀體中GABAB1受體表達提高而mGlu1a受體表達降低，進一步證明了調(diào)節(jié)GABAB受體對腦區(qū)“GABA-Glu”平衡具有一定調(diào)控作用，從而緩解腦卒中后肌張力過高。與GABAB受體不同，GABAA受體屬配體門控受體，其信號傳遞可不經(jīng)第二信使系統(tǒng)直接開啟離子通道進行跨膜傳遞，主要介導快速抑制性突觸傳遞〔32〕。王彭漢等〔33〕發(fā)現(xiàn)，GABAA受體功能減弱時更容易出現(xiàn)痙攣狀態(tài)，而通過針刺和藥物的干預(yù)可提高GABAA受體的表達改善GABA的突觸抑制傳遞功能，從而緩解痙攣狀態(tài)。以上研究表明，PSS與GABA受體的表達密切相關(guān)，通過調(diào)節(jié)GABAA和GABAB受體的表達可有效改善腦區(qū)的興奮-抑制平衡狀態(tài)，這可能是治療PSS的機制之一，但目前關(guān)于GABAC受體的研究相對較少，有待研究。

綜上，GABA能系統(tǒng)的抑制性效用對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性與抑制性之間的穩(wěn)態(tài)平衡具有重要意義。GABA是主要的突觸前抑制媒介物，GABA能神經(jīng)元作為中間神經(jīng)元具有信息整合及信號輸出的功能，GABA能系統(tǒng)代謝異常引起高位中樞抑制系統(tǒng)失調(diào)，進而導致下級中樞運動神經(jīng)元異常興奮，可能是引起PSS的機制之一。GABA能系統(tǒng)的抑制性效用主要與其受體結(jié)合及其代謝過程關(guān)系密切，通過調(diào)節(jié)其代謝過程中合成及降解酶系等代謝酶的表達及調(diào)控GABA受體表達促進GABA與其受體的結(jié)合，可有效促進GABA的抑制性傳遞功能，進而緩解PSS。由此可見，對于GABA能系統(tǒng)的深入研究可能發(fā)現(xiàn)PSS的病理機制及藥物、物理因子療法、針刺等干預(yù)方法緩解PSS的作用機制，為臨床治療提供新的思路和依據(jù)。