韓艷芳，李琳，薛剛，謝鳳杰

1.牡丹江醫(yī)學院第一臨床醫(yī)學院，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院麻醉科，黑龍江牡丹江 157000；3.牡丹江心血管病醫(yī)院麻醉科 黑龍江牡丹江 157000；4.牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院重癥醫(yī)學科，黑龍江牡丹江 157000

重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）中，嚴重內(nèi)科疾病和外科手術均可誘發(fā)譫妄，這是一種急性注意力和認知障礙，好發(fā)于老年患者，尤其是危重病患者。目前對譫妄的治療尚無定論，多在積極治療原發(fā)病和消除誘因的基礎上給予藥理學上的治療或能更有效及快速改善患者癥狀。依據(jù)美國精神醫(yī)學會精神分裂癥治療指南明確推薦精神分裂癥患者接受抗精神病藥物治療[1]，而精神分裂癥的臨床表型（陽性癥狀和陰性癥狀）與譫妄的分型（亢進型和抑制型）極大相似，均有認知功能損害的表現(xiàn)，兩者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變也有相似之處[2]，因此應用抗精神病藥物治療ICU 譫妄受到廣泛的關注。

1 譫妄的定義與分型

1.1 定義

根據(jù)美國精神病學會《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》第5 版的定義：譫妄是突發(fā)的嚴重注意力和意識障礙，并呈波動性。譫妄有四個特點，包括急性發(fā)病和病情波動性變化、注意力障礙、思維混亂和意識水平改變。

1.2 分型

①亢進型：表現(xiàn)為高度警覺、多語多動、煩躁不安，可有幻覺或妄想、敵意和偏執(zhí)等；②抑制型：表現(xiàn)為反應遲鈍、嗜睡、情緒淡漠、少語、社交退縮等；③混合型：表現(xiàn)為上述兩種臨床表現(xiàn)交替出現(xiàn)，反復波動[3]。

2 譫妄的病理生理機制

ICU 譫妄是多種因素導致的腦功能損害，多種因素可通過不同機制促使譫妄的發(fā)生發(fā)展。至今存在的主流假說，主要包括神經(jīng)元老化、神經(jīng)遞質(zhì)的失衡、神經(jīng)炎性機制、氧化應激反應和睡眠-覺醒周期障礙等較為學術界認可。這些發(fā)病機制是相互補充、相互交叉和相互影響的，單一的理論并不足以解釋ICU 譫妄的病因?qū)W及臨床表現(xiàn)?；谀壳暗难芯浚d妄的發(fā)病機制尚缺乏一條共同的通路，但目前公認最多的發(fā)病機制是中樞神經(jīng)遞質(zhì)的失衡，在譫妄的發(fā)病機制中具有重要作用，是譫妄藥物治療的理論依據(jù)[3]。

3 抗精神病藥物的藥理特性

中樞神經(jīng)遞質(zhì)與腦功能密切相關，神經(jīng)遞質(zhì)水平失調(diào)可導致多種認知功能障礙或精神異常[4]。乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺、組胺和去甲腎上腺素等作為神經(jīng)遞質(zhì)，它們在體內(nèi)濃度異常表達可能與ICU 譫妄的發(fā)生有關。相關研究發(fā)現(xiàn)[4]，術后譫妄患者的腦脊液中膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)水平降低而單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平升高，推測膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性減弱和單胺能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮可能是譫妄發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理環(huán)節(jié)。依據(jù)抗精神病藥的不同作用靶點，探討其針對譫妄的不同靶分型進行藥理學上的治療尤為重要。

3.1 抗精神病藥物的作用靶點

3.1.1 乙酰膽堿 乙酰膽堿（acetycholine，Ach）作為中樞膽堿能系統(tǒng)的主要傳遞物質(zhì)，廣泛參與覺醒、注意力、記憶和快速眼動睡眠過程。且膽堿遞質(zhì)的傳遞功能隨著年齡的增長而降低[5]。最初在動物實驗中，大鼠注射阿托品后出現(xiàn)譫妄癥狀，進一步研究表明正常人會因東莨菪堿或阿托品中毒出現(xiàn)譫妄[6]。此外，還有學者表示血清抗膽堿能活性水平降低也可預測譫妄的發(fā)生。

3.1.2 多巴胺 多巴胺（dopamine，DA）對認知、運動、注意力、記憶等功能來說也是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。所有抗精神病藥物均是通過減少中腦區(qū)多巴胺傳遞來阻斷D2受體。多巴胺受體分為五種亞型，包括D1類（D1、D5）和D2類（D2、D3、D4）。DA的急劇增加可造成一些神經(jīng)行為改變，包括好斗、激動、煩躁和幻覺等。有研究顯示[7]，拮抗D2受體會引起乙酰膽堿的釋放并成功治愈譫妄，可能是緩解譫妄癥狀的另一種機制。

3.1.3 5-羥色胺 5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中腦含量最多的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，在空間學習和記憶等認知行為上起著重要作用。5-HT 是一種具有抑制作用的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可抑制過度機動性行為等。這些抑制作用，特別是在5-HT2受體部位，與譫妄的抑制型有關[8]。

3.1.4 組胺 組胺（histamine，H）可能影響大腦的海馬區(qū)域功能，這些區(qū)域有助于調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期、學習和記憶、認知和焦慮等。

3.1.5 去甲腎上腺素 一般認為，腦中α2受體激動與維持正常的認知功能有關，而α1受體持續(xù)、過度激活可致認知異常。在正常警覺狀態(tài)下，基礎去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）適當釋放，維持正常的精神狀態(tài)；應激時，大量NE 釋放可損害認知功能障礙和意識水平[9]，可能是個體長期處于應激狀態(tài)時更易出現(xiàn)譫妄的機制之一。

3.2 抗精神病藥物的主要藥理特性

3.2.1 典型抗精神病藥物 典型抗精神病藥物主要競爭阻斷大腦中皮層系統(tǒng)的突觸后D2受體。在臨床有效劑量下，典型抗精神病藥物如氟哌啶醇對腦內(nèi)D2受體的阻滯率可達90%，有較好的抗幻覺妄想和抗興奮躁動作用，因此對亢進型譫妄患者更有益，但易產(chǎn)生錐體外系反應，且具有抗膽堿能、降低警覺性和過度鎮(zhèn)靜等作用，可能會進一步損害患者的認知功能。

3.2.2 非典型抗精神病藥物 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的非典型抗精神病藥物作用機制為復合多元作用論，即多受體靶點的協(xié)調(diào)作用[10]。非典型抗精神病藥物一般是多巴胺和5-羥色胺受體的平衡拮抗藥，具有5-HT2A受體與D2受體的高阻滯比是非典型抗精神病藥的重要特征[11]。

4 抗精神病藥物的臨床應用

迄今為止，盡管有許多試驗研究抗精神病藥物對ICU 譫妄的治療作用，但仍缺乏大型試驗數(shù)據(jù)支持該藥物的療效[12-13]。大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥物是治療ICU 譫妄的常用藥[14]，即氟哌啶醇（68.8%）和非典型抗精神病藥物（69.4%）[15]，且推薦應用最小劑量和最短時間[12]。

4.1 典型抗精神病藥物

氟哌啶醇是一種典型的抗精神病藥物，曾是治療譫妄的一線藥物。研究顯示氟哌啶醇具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)吐、抗焦慮及改善睡眠質(zhì)量等作用[16]。但長期臨床試驗發(fā)現(xiàn)[17-18]：氟哌啶醇并沒有顯著降低無譫妄或昏迷的天數(shù)和短期病死率。應用氟哌啶醇可能會引起明顯的錐體外系反應和惡性心律失常等不良反應，由此逐漸限制其臨床應用。

4.2 非典型抗精神病藥物

新型非典型抗精神病藥物如奧氮平、利培酮、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等在控制譫妄癥狀方面同樣有效，且不良反應更少。近年來其對治療譫妄的潛在優(yōu)勢被逐漸挖掘，通常多應用于ICU 譫妄的治療中[19]。近年來對ICU 譫妄患者使用抗精神病藥物治療的大型回顧性研究顯示，喹硫平與住院病死率的降低獨立相關，但對奧氮平有不一致的結論[14,20]。有關試驗報道，將喹硫平添加到單獨接受氟哌啶醇治療的進程中可加快譫妄消退、減少躁動并提高患者出院或康復的速度[21]。與喹硫平比較，魯拉西酮在消退ICU 譫妄的時間上沒有差異[22]。此外，阿立哌唑和齊拉西酮在因療效不足而中止使用的時間上比喹硫平更具優(yōu)勢[23]。近期有試驗顯示，奧氮平可減少ICU 譫妄患者的譫妄持續(xù)時間、ICU 住院時間和降低病死率[24]，且奧氮平在危重癥譫妄患者中的應用比右美托咪定控制譫妄更安全[25]。利培酮作為一種相對強效的α2-腎上腺素能拮抗劑，可能更有益于抑制型的譫妄患者。曾有報道，在ICU 中對使用氟哌啶醇治療無效的術后譫妄患者，首次應用齊拉西酮5min 后患者的癥狀均得到顯著改善[26]。但隨著臨床應用的進展，這些藥物的臨床療效表現(xiàn)各有利弊，如喹硫平和奧氮平具有抗膽堿能作用，表現(xiàn)為口干、便秘、瞳孔擴張、尿潴留、竇性心動過速等?，F(xiàn)無證據(jù)顯示短期使用抗精神病藥物與神經(jīng)損傷有關。相關研究提示，對處于癌癥晚期正在接受姑息治療的虛弱患者，定期服用抗精神病藥物對改善譫妄癥狀仍安全有效[27]。此外，研究發(fā)現(xiàn)利培酮對老年患者（>65 歲）的療效低于奧氮平[28]。相對其他藥物而言，利培酮更可能產(chǎn)生錐體外系反應，喹硫平和奧氮平對H1受體的強烈拮抗作用更易產(chǎn)生過度鎮(zhèn)靜。經(jīng)過一系列系統(tǒng)回顧和Meta 分析顯示[29-30]：尚無足夠的證據(jù)支持常規(guī)使用抗精神病藥物可防治成年患者的譫妄。而對抑制型譫妄患者，多數(shù)醫(yī)生報道使用非藥物治療策略[31]，僅有一項試驗顯示阿立哌唑?qū)ζ溆休^好的療效[32]。

5 總結與展望

ICU 譫妄雖是一種一過性的認知功能障礙，但若無合理有效的治療措施，將會導致患者出現(xiàn)終生的認知功能減退，影響其社會功能和家庭生活。對病理生理認識的進展將是推進對ICU 譫妄診斷和防治的關鍵。但目前對譫妄的病理機制尚不明晰，公認較多的是腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平的異常。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)及相關受體相互交錯作用，可能共同導致譫妄。譫妄的不同分型（亢進型、抑制型和混合型）可能是這些神經(jīng)遞質(zhì)作用改變的最終結果[7]?？咕癫∷幬镒饔玫母鞣N靶受體及其不同亞型，均可能與特定的病理生理有關，所以未來對ICU譫妄的研究應進一步考慮其臨床分型。