■傅昭儀

隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，一些既往常見的致盲性眼病如白內障、青光眼等已經(jīng)得到了相應的預防及治療。遺傳性視網(wǎng)膜疾?。↖RD）是一組嚴重的視網(wǎng)膜退行性疾病，如今正逐漸成為國內外臨床上常見且危害嚴重的致盲疾病，其多在兒童或青少年時期發(fā)病，表現(xiàn)為視力進行性下降，伴有嚴重的進行性視網(wǎng)膜退化和視覺功能惡化，最終引起失明。

當前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，IRD 可由與視網(wǎng)膜病理學相關的300 余種不同的基因突變引起，一旦這些基因不能正確表達，就會導致進行性的細胞死亡從而使患者失明。所以，通過基因治療技術糾正致病基因是治療該類疾病最理想、最有效的方式。

2017 年，美國食品和藥物管理局批準了首個治療遺傳性失明的基因療法Luxturna，該療法主要使用腺相關病毒載體（AAV2）進行治療。許多患者在接受了治療后，視力得到了明顯改善，但AAV具有一定局限性，這種病毒相對較小，在物理上無法包含針對某些復雜突變的基因編輯機制。也就是說，基于AAV 的基因療法可能導致意外的基因編輯。

近期，美國俄勒岡健康與科學大學和俄勒岡州立大學藥學院的科研團隊合作，于新一期《科學進展》雜志上發(fā)表了論文，他們在動物模型中證明了使用脂質納米顆粒（LNP） 和信使核糖核酸（mRNA）治療與一種罕見遺傳疾病相關的失明的可能性。

相比基于腺相關病毒（AAV）的基因療法，LNP是一種很有前途的替代方案，因為它們沒有像AAV 那樣有尺寸限制。此外，LNP 可傳遞mRNA，這只能在短時間內保持基因編輯機制的活躍，因此可防止偏離目標的編輯。并且LNP 作為一種合成的可生物降解的化學物質，能夠有效降低體內發(fā)生的免疫反應。

該研究的通訊作者、俄勒岡州立大學藥學院副教授Gaurav Sahay 博士說：“我們發(fā)現(xiàn)了一組可以到達眼睛后部的新型肽，這些肽就像一個郵政編碼，而LNP 類似于一個信封，我們可以像發(fā)送郵件一樣‘發(fā)送’基因療法，這種肽能夠確保將mRNA精確地輸送到光感受器?！弊鳛橐环N治療遺傳性視網(wǎng)膜變性的方法，這種mRNA 將指示由于基因突變而有缺陷的感光細胞制造視力所需的蛋白質，從而恢復感光細胞的正常功能。

為了證明這一概念，帶有制造綠色熒光蛋白指令的mRNA 被放置在納米顆粒中。隨后，研究團隊分別向小鼠和恒河猴的眼睛中注射這種基于納米顆粒的基因治療模型，通過多種成像技術檢查發(fā)現(xiàn)，受試動物的視網(wǎng)膜組織發(fā)出了綠色熒光，這說明脂質納米顆粒確實到達了光感受器，它傳遞的mRNA 也成功地進入了視網(wǎng)膜并產(chǎn)生了綠色熒光蛋白。這項研究標志著脂質納米顆粒首次在非人靈長類動物中靶向光感受器，代表了LNP-mRNA 遞送技術的一項新的突破。

目前，該研究團隊正繼續(xù)研究LNP 在治療遺傳性失明方面的前景。他們將基于LNP 提供一種新的基因編輯工具，該工具可以刪除感光細胞中的不良基因，并將其替換為功能正確的基因。