趙鵬飛，滿新賀，趙 宏，黃永杰，賈甲旭，曹邦偉(.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院放療科，北京 00050； .清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院血管外科，北京 000； 3.首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科，北京 00050)

流行病學數(shù)據(jù)顯示，2016年我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率較往年均有一定的升高趨勢[1]。目前，新輔助放化療后行全系膜直腸切除術(shù)是局部晚期直腸癌的標準治療方法。雖然這種綜合治療可以明顯降低直腸癌術(shù)后5年局部復(fù)發(fā)率(低至5%～9%)，但是遠處轉(zhuǎn)移率的控制仍不理想，5年遠處轉(zhuǎn)移率高達25%～35%。局部晚期直腸癌新輔助放化療后是否行輔助化療仍存在爭議，目前大多數(shù)Ⅲ期隨機對照研究結(jié)果證實，輔助化療并未延長無病生存期(DFS)[2-4]。因此，探索新的治療方案以改善直腸癌患者預(yù)后是臨床亟待解決的問題。近年來，為盡早治療亞臨床微小轉(zhuǎn)移灶，全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)的模式應(yīng)運而生。TNT模式包括新輔助放化療前進行誘導(dǎo)化療或新輔助放化療后進行鞏固化療2種方式，即將原存在爭議的輔助化療提至手術(shù)前進行。目前，已有多項研究探討了TNT模式用于直腸癌的療效及安全性，但研究結(jié)論間存在矛盾。因此，本研究納入最新研究，對TNT模式用于局部晚期直腸癌的療效及安全性進行更新的Meta分析，以期為局部晚期直腸癌治療決策提供新的思路及臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：Ⅱ或Ⅲ期隨機對照試驗(RCT)，且具備臨床試驗注冊號，并正式發(fā)表。

1.1.2 研究對象：Ⅱ—Ⅲ期局部晚期直腸癌患者。

1.1.3 干預(yù)措施：TNT對比標準新輔助放化療治療局部晚期直腸癌。

1.1.4 結(jié)局指標：病理學完全緩解(pCR)、DFS、總生存期(OS)、3—4級不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥。

1.1.5 排除標準：研究對象為晚期直腸癌患者；非RCT研究或無臨床試驗注冊號；兩組治療方案均為TNT模式；僅為會議發(fā)言或以摘要形式發(fā)表初步數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略

本次Meta分析根據(jù)“Systematic Reviews and Meta-Analyses”(PRISMA)聲明條目進行匯報[5]，在PubMed、Embase、the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫中系統(tǒng)性搜索直腸癌全程新輔助治療的臨床研究，時間截至2022年7月。對相關(guān)文獻的參考文獻也進行檢索，以確保所有文獻均納入分析。搜索文獻的中文關(guān)鍵詞包括“直腸癌”“新輔助放化療”“全程新輔助治療”“TNT”“RCT”和“隨機對照試驗”，英文關(guān)鍵詞包括“Rectal cancer OR Rectal neoplasms OR Rectal carcinoma” AND “Total neoadjuvant therapy OR TNT OR Neoadjuvant chemoradiotherapy OR Concurrent chemoradiotherapy” AND “RCT OR Randomized controlled trial”。

1.3 納入文獻的資料提取與質(zhì)量評價

由2名研究者對納入的文獻閱讀全文并提取數(shù)據(jù)，若對數(shù)據(jù)提取存在分歧，則與第3名研究者討論直到意見達成一致。提取入組研究的基本臨床特征包括作者、臨床研究名稱、臨床試驗期別，隨訪時間，TNT組及標準治療組具體治療方案、臨床基本資料，主要療效及預(yù)后結(jié)局指標。應(yīng)用Cochrane偏倚風險工具[6-7]對文獻質(zhì)量進行方法學評估，通過“高風險”“未知風險”及“低風險”3個標準進行評估描述，應(yīng)用RevMan 5.3軟件制作偏倚風險圖和偏倚風險匯總圖。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Stata 14.0軟件進行Meta分析數(shù)據(jù)統(tǒng)計。生存結(jié)局治療提取危險比(HR)及95%CI為效應(yīng)量進行分析，二分類變量資料選用風險比(RR)及95%CI進行分析。數(shù)據(jù)資料異質(zhì)性通過I2檢驗統(tǒng)計，若I2>50%且P<0.05，說明數(shù)據(jù)資料存在異質(zhì)性，Meta分析應(yīng)用隨機效應(yīng)模型；否則，選取固定效應(yīng)模型。RR>1說明TNT組較標準治療組具有更高的pCR率、3—4級不良事件發(fā)生率及手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率。發(fā)表偏倚通過Begg’s和Egger’s檢測評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻資料

通過數(shù)據(jù)庫搜索，共檢索出4 420篇文獻；閱讀題目和摘要后，剔除重復(fù)文獻、與研究內(nèi)容不相關(guān)的文獻、綜述類、病例報道及基礎(chǔ)實驗文獻后入組42篇文章；閱讀全文后，32篇文獻由于不屬于RCT研究、不存在目標結(jié)局等內(nèi)容被剔除，最終共納入10項臨床RCT研究(涉及11篇文獻[8-18])。納入10項研究均進行了TNT模式與新輔助放化療后手術(shù)的標準治療進行對比，包括2 980例患者(TNT組1 504例患者，標準治療組1 476例患者)。納入研究的基本臨床特征見表1。

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價

納入文獻的質(zhì)量評價見圖1。納入文獻均為RCT研究，結(jié)果顯示均為高質(zhì)量研究。

A.偏倚風險圖；B.偏倚風險匯總圖A. diagram of risk of bias; B. summary diagram of risk of bias圖1 納入文獻的質(zhì)量評價Fig 1 Quality evaluation on enrolled literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率：(1)TNT對比標準治療對pCR率的影響。10篇文獻[8,10-18]報告了pCR情況，TNT組患者的pCR率為21.1%(302/1 429)，標準治療組為12.2%(172/1 413)；Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者的pCR率高于標準治療組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.73，95%CI=1.45～2.06，P<0.05)，見圖2。根據(jù)臨床試驗分期進行亞組分析，結(jié)果顯示，Ⅲ期臨床試驗中TNT組患者的pCR率較標準治療組更高，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.79，95%CI=1.49～2.16，P<0.05)，而Ⅱ期臨床試驗中兩組患者pCR率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.41，95%CI=0.92～2.15，P>0.05)，見圖3。

圖2 TNT組與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis of comparison of pCR rates between TNT group and standard treatment group

圖3 Ⅱ期及Ⅲ期臨床試驗中TNT組與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of pCR rates between TNT group and standard treatment group in phase Ⅱ and Ⅲ clinical trials

(2)TNT對比標準治療對DFS、OS的影響。4篇文獻[8,12,16-17]報告了DFS(中位隨訪時間見表1)，Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者的DFS長于標準治療組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.81，95%CI=0.70～0.95，P<0.05)，見圖4。5篇文獻[8,12,16-18]報告了OS，Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者的OS長于標準治療組，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.78，95%CI=0.65～0.93，P<0.05)，見圖5。

圖4 TNT組與標準治療組患者DFS比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of DFS between TNT group and standard treatment group

圖5 TNT組與標準治療組患者OS比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of OS between TNT group and standard treatment group

表1 納入研究的基本臨床特征Tab 1 Basic clinical characteristics of enrolled studies

(3)TNT中短程放療(short-course radiotherapy，SCRT)或長程放療(long-course radiotherapy，LCRT)以及TNT中鞏固化療或誘導(dǎo)化療對比標準治療對pCR率的影響。Meta分析結(jié)果顯示，TNT組患者放療采用SCRT或LCRT的pCR率較標準治療組高，差異均有統(tǒng)計學意義(SCRT：RR=1.68，95%CI=1.36～2.07，P<0.05；LCRT：RR=1.82，95%CI=1.36～2.45，P<0.05)，見圖6；TNT組患者化療采用鞏固化療或誘導(dǎo)化療的pCR率較標準治療組高，差異均有統(tǒng)計學意義(鞏固化療：RR=1.68，95%CI=1.37～2.05，P<0.05；誘導(dǎo)化療：RR=1.85，95%CI=1.34～2.57，P<0.05)，見圖7。

圖6 TNT組采用SCRT或LCRT的患者與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of pCR rates between patients in standard treatment group and patients adopted SCRT or LCRT in TNT group

圖7 TNT組采用鞏固化療或誘導(dǎo)化療的患者與標準治療組患者pCR率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of pCR rates between patients in standard treatment group and patients receiving consolidate chemotherapy or inducing chemotherapy in TNT group

2.3.2 放化療期間3—4級不良反應(yīng)及手術(shù)并發(fā)癥：Meta分析結(jié)果顯示，TNT組與標準治療組患者3—4級不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.27，95%CI=0.93～1.75，P>0.05)，見圖8；TNT組與標準治療組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.00，95%CI=0.88～1.14，P>0.05)，見圖9。

圖8 TNT組與標準治療組患者放化療期間3—4級不良事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of incidences of grade 3-4 adverse events between TNT group and standard treatment group during radiochemotherpy

圖9 TNT組與標準治療組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 9 Meta-analysis of comparison of incidences of surgical complications between TNT group and standard treatment group

2.4 發(fā)表偏倚

對于兩組患者pCR率進行發(fā)表偏倚分析，Egger’s檢測的P值為0.183，Begg’s檢測的P值為0.386，提示兩組患者的pCR率不存在發(fā)表偏倚。進一步的漏斗圖分析發(fā)現(xiàn)，基線兩側(cè)基本對稱，亦提示不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

目前，局部晚期直腸癌相關(guān)指南已推薦TNT模式可用于Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者，但其中仍存在一些問題。雖然既往有研究對相關(guān)內(nèi)容進行了Meta分析，但其入組包含多個回顧性研究及隊列研究[19-21]。而本研究僅納入具有臨床試驗注冊號的RCT研究，且匯總了最新發(fā)表的臨床試驗數(shù)據(jù)，更新的Meta分析結(jié)果顯示，與標準治療比較，TNT可提高局部晚期直腸癌患者的pCR率，延長DFS及OS，且不增加3—4級不良事件及手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生。

短期療效指標pCR率作為局部晚期直腸癌相關(guān)研究的首要或次要研究指標，其通常與更好的遠期預(yù)后相關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，pCR率更高的TNT組患者有DFS及OS獲益，與既往研究結(jié)果一致[23]。進一步分析結(jié)果顯示，TNT組患者具有的短期療效和生存獲益并不是以增加手術(shù)并發(fā)癥和放化療不良反應(yīng)為代價。

局部晚期直腸癌術(shù)前行SCRT后序貫TME手術(shù)是指南推薦的另一種方案，多項RCT研究結(jié)果顯示，術(shù)前SCRT與LCRT療效相當，兩者的OS、DFS及局部控制率無差別，且不良反應(yīng)和手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率相近。CAO/ARO/AIO-12的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，放化療后鞏固化療對比誘導(dǎo)化療后放化療具有更高的pCR率(25%vs. 17%)[24]。本研究中，鞏固化療組、誘導(dǎo)化療組患者的pCR率分別為19%、23.5%，均顯著高于標準組。然而，TNT模式中鞏固化療及誘導(dǎo)化療之間是否真正存在遠期生存預(yù)后差異仍然需要進一步隨訪，根據(jù)目前的研究，2種TNT治療方式均可考慮。

但是，本次Meta分析結(jié)果顯示，與標準治療組比較，Ⅱ期臨床試驗中TNT組患者的pCR率無獲益，而Ⅲ期臨床試驗中TNT組患者的pCR率獲益具有統(tǒng)計學意義，不可否認的是，大樣本Ⅲ期RCT且具有長期生存結(jié)局的臨床試驗結(jié)果更具參考價值。此外，本次Meta分析中仍有一些問題值得關(guān)注：(1)TNT模式下誘導(dǎo)化療及鞏固化療方案、劑量、周期數(shù)選擇各不相同。例如，PRODIGE 23研究[17]選擇更強的FOLFIRINOX三藥方案；而其他研究選擇CAPOX、FOLFOX4、5-FU/亞葉酸鈣、FOLFOX4+貝伐單抗和改良FOLFOX6方案。(2)輔助化療與否以及方案、劑量、持續(xù)時間亦存在明顯差異。例如，STELLAR研究[18]選擇CAPOX輔助化療；PRODIGE 23研究[17]中為mFOLFOX6或卡培他濱輔助化療；李雷蕾等[14]的研究中為FOLFOX4輔助化療；其余研究中TNT組無輔助治療。(3)入組人群基本臨床特征不一，如T分期、N分期、腸壁外血管受侵和直腸系膜筋膜受侵情況等。(4)各研究的主要結(jié)局指標也不相同，研究設(shè)計中不同的結(jié)局指標也是一種偏倚因素。

總之，TNT治療局部晚期直腸癌是一種新的治療方式，雖然目前Meta分析入組研究存在一定的不均質(zhì)性，最佳的放化療順序及化療方案需要進一步探討明確，但TNT模式仍具有較好的短期療效和安全性，值得臨床進一步應(yīng)用及推廣。