王盈紅，鈕慧遠(yuǎn)，鄭曉曉，戚婷婷，朱曉琴，姜 玲#(.淮安市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 淮安 00； .淮安市婦幼保健院急診科，江蘇 淮安 00； .淮安市婦幼保健院婦女保健科，江蘇 淮安 00)

子癇前期是指在妊娠20周以后出現(xiàn)新發(fā)高血壓、蛋白尿或者終末器官功能障礙的一種情況，該病屬于妊娠期特有的多系統(tǒng)進(jìn)展疾病，對母嬰結(jié)局影響較大[1]。子癇前期可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)分為子癇前期與重度子癇前期，也可根據(jù)子癇前期發(fā)生時(shí)間分為早發(fā)型與晚發(fā)型[2]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，子宮-胎盤血管結(jié)構(gòu)異常、炎癥免疫過度激活、血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、遺傳是影響子癇前期發(fā)病的原因[3]。臨床針對無嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期患者多予以常規(guī)治療，如臥床休息、科學(xué)飲食等，對伴隨嚴(yán)重癥狀的患者多予以藥物治療。阿司匹林在預(yù)防子癇前期方面有較好效果，但目前關(guān)于阿司匹林開始使用時(shí)間、具體使用劑量等多方面仍存在較大爭議[4]。硝苯地平是一種鈣通道阻滯劑，對控制血壓有較好效果[5]。拉貝洛爾是腎上腺受體拮抗劑，能夠降低外周血管阻力，擴(kuò)大血容量[6]。本研究以此為基礎(chǔ)，對比分析小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾或硝苯地平在子癇前期治療中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床治療與預(yù)防子癇前期提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

前瞻性選取2021年2—12月于我院治療的254例子癇前期患者。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》[7]擬定子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)。妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，伴有尿蛋白≥0.3 g/24 h，或隨機(jī)蛋白(+)，或雖無蛋白尿，但合并有下列任何1項(xiàng)者，a.血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<100×109/L)，b.肝功能損害(血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>2倍正常值上限)，c.腎功能損害(血肌酐水平>1.1 mg/L或>2倍正常值上限)，d.肺水腫，e.新發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異?；蛞曈X障礙。(2)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院后確診為早發(fā)型子癇前期；②處于妊娠周期34周以前發(fā)?。虎蹖儆诔踉\患者，入組前及妊娠期間未有特殊藥物使用史；④年齡>20周歲；⑤患者、家屬均知曉研究利弊，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤、肝腎功能異常者；②有高血壓、糖尿病、腎炎病史，對研究所用藥物如阿司匹林、拉貝洛爾、硝苯地平存在過敏反應(yīng)者；③嚴(yán)重精神疾病或神志不清者；④存在凝血功能障礙者；⑤檢查結(jié)果不清晰，依從性較差者。

依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組(127例)、觀察組(127例)。觀察組患者年齡22～36歲，平均(28.21±3.10)歲；初產(chǎn)婦74例，經(jīng)產(chǎn)婦53例；妊娠周期25～34周，平均(30.35±1.97)周；體重指數(shù)為20.10～25.65 kg/m2，平均(22.14±1.06) kg/m2。對照組患者年齡22～36歲，平均(28.31±3.04)歲；初產(chǎn)婦71例，經(jīng)產(chǎn)婦56例；妊娠周期25～33周，平均(30.55±1.90)周；體重指數(shù)為20.10～25.65 kg/m2，平均(22.26±1.10) kg/m2。兩組患者上述基線資料具有可比性。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》(2013版)的要求。

1.2 方法

所有研究對象治療初期均予以低流量吸氧、鎮(zhèn)靜等基礎(chǔ)治療。

1.2.1 對照組：采用硝苯地平緩釋片聯(lián)合小劑量阿司匹林片治療?？诜⑺酒チ制?規(guī)格：50 mg)，50 mg/d，連續(xù)服用14 d；同時(shí)，口服硝苯地平緩釋片(Ⅱ)(規(guī)格：20 mg)，1次20 mg，1日2次，間隔12 h服藥，連續(xù)服用14 d。

1.2.2 觀察組：采用鹽酸拉貝洛爾片聯(lián)合小劑量阿司匹林片治療?？诜⑺酒チ制?規(guī)格同對照組)，50 mg/d，連續(xù)服用14 d；同時(shí)，口服鹽酸拉貝洛爾片(規(guī)格：0.1 g)，1次0.1 g，1日3次，連續(xù)服用14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)血清胱抑素C(CysC)：于治療前(入院次日)、治療結(jié)束后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下取患者靜脈血4 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測CysC水平(試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司)。(2)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：于治療前(入組時(shí))、治療結(jié)束后檢測患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平，包括血液黏度、紅細(xì)胞比容和心臟指數(shù)。(3)不良妊娠結(jié)局：通過電話、門診復(fù)查等方式，記錄患者出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局(宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息、宮縮乏力、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)和早產(chǎn)兒)的情況。(4)不良反應(yīng)：記錄患者用藥治療期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、心率增快和頭痛等不良反應(yīng)的情況。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

臨床療效包括顯效、有效和無效：顯效，體征表現(xiàn)如水腫、高血壓、蛋白尿、頭痛頭暈或視覺障礙等恢復(fù)正常；有效，體征表現(xiàn)如水腫、高血壓、蛋白尿等雖然有所改善，但仍未達(dá)到正常范圍；無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)[8]。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組、對照組患者的治療總有效率分別為96.85%、88.98%，與對照組比較，觀察組患者的治療總有效率明顯更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.979，P=0.014)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases (%)]

2.2 兩組患者CysC水平比較

治療前，兩組患者CysC水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CysC水平均較治療前降低，且與對照組相比，觀察組患者的CysC水平更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后CysC水平比較Tab 2 Comparison of CysC levels between two groups

2.3 兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血液黏度、紅細(xì)胞比容和心臟指數(shù)均較治療前改善，且觀察組患者的血液黏度、紅細(xì)胞比容低于對照組，心臟指數(shù)高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of hemodynamic indexes between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者不良妊娠結(jié)局比較

觀察組、對照組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率分別為17.32%、28.35%，與對照組相比，觀察組患者的不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.379，P=0.036)，見表4。

表4 兩組患者不良妊娠結(jié)局發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 4 Comparison of adverse pregnancy outcomes between two groups [cases (%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組、對照組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為2.36%、11.02%，與對照組相比，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.628，P=0.006)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，子癇前期發(fā)病率約為4%～6%，且有隨產(chǎn)婦類型變化而相應(yīng)改變的趨勢，初產(chǎn)婦中子癇前期發(fā)病概率可能是經(jīng)產(chǎn)婦的1.5～2倍[9]。已有研究結(jié)果證實(shí)，子癇前期的高危因素有初產(chǎn)婦、多胎妊娠、產(chǎn)婦年齡過小、基礎(chǔ)疾病史和體外受精-胚胎移植受孕等[10-11]。全身小動(dòng)脈痙攣是子癇前期的典型病理特征，能夠?qū)е聶C(jī)體腎臟、胎盤血流灌注不足以及血壓升高[12]。

臨床治療子癇前期多用藥物干預(yù)，在過往臨床經(jīng)驗(yàn)中，阿司匹林多被用于妊娠期預(yù)防子癇前期，但近年來，有學(xué)者將阿司匹林用于子癇前期的治療，也取得了較好的效果[13]。阿司匹林屬于環(huán)氧化酶抑制劑，具有較好的抗炎、抗凝以及緩解血管痙攣的作用，對于早發(fā)型子癇前期患者，能夠明顯改善其血液高凝狀態(tài)，增加胎盤血流灌注，促進(jìn)血液循環(huán)。有研究結(jié)果顯示，與單獨(dú)應(yīng)用阿司匹林相比，阿司匹林與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用能在全方位改善子癇前期患者病癥的同時(shí)減少阿司匹林使用劑量，避免妊娠期藥物損害，擴(kuò)大治療方案的適用性[14]。

硝苯地平是一種常見鈣通道阻滯劑，能夠改善外周血管痙攣狀況，促使全身血管擴(kuò)張，降低血壓并減輕心臟負(fù)荷，改善微循環(huán)，緩解子癇前期病癥，有降壓迅速的特點(diǎn)，現(xiàn)多用其緩釋片進(jìn)行平穩(wěn)降壓。本研究中，對照組患者使用小劑量阿司匹林與硝苯地平聯(lián)合治療，治療總有效率達(dá)到88.98%，且CysC水平從治療前的(2.76±0.45) mg/L降至治療后的(1.26±0.15) mg/L，說明機(jī)體腎功能得到了一定的改善。同時(shí)，在血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)方面，對照組患者治療后的血液黏度、紅細(xì)胞比容和心臟指數(shù)均有不同程度的改善。說明小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平對子癇前期的治療有一定的臨床效果，與劉帥英等[15]的研究結(jié)果類似。推測其原因在于硝苯地平能夠通過抑制Ca2+內(nèi)流，實(shí)現(xiàn)松弛血管平滑肌、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈并增加冠狀動(dòng)脈血流量的目的；同時(shí)，硝苯地平能夠擴(kuò)張周圍小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，使血壓降低，緩解腎功能異常等癥狀[16]。

拉貝洛爾是一種腎上腺素受體阻斷劑，與硝苯地平相比，其降壓作用更為緩和，并不會(huì)引起血壓降低后心率加快和反射性頭痛，能以更溫和的方式改善子癇前期患者病癥[17]。本研究結(jié)果顯示，治療期間，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率更低，與前期推論一致。同時(shí)，觀察組患者的治療總有效率(96.85%)高于對照組(88.98%)，治療后的CysC水平、血液黏度、紅細(xì)胞比容和心臟指數(shù)的改善程度更明顯，不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率更低，與曾麗萍等[18]的研究結(jié)果類似。原因可能是拉貝洛爾能夠在持續(xù)降低血管阻力、減慢房室傳導(dǎo)和心率的同時(shí)，逐步增加冠狀動(dòng)脈血流量，且此過程并不會(huì)影響患者腎功能和胎盤血流量，還可以通過對抗血小板聚集，在不改變胎心率的情況下，促進(jìn)胎兒肺部成熟[19-20]。

綜上所述，與小劑量阿司匹林聯(lián)合硝苯地平相比，小劑量阿司匹林聯(lián)合拉貝洛爾治療子癇前期效果更好，在未增加不良反應(yīng)的情況下，對腎功能、血流動(dòng)力學(xué)改善更明顯，且出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局概率更低。