張翠麗，李 靜，霍瑞靜，李 姣(1.石家莊市婦幼保健院急診科，石家莊 050000； .石家莊市中醫(yī)院制劑室，石家莊 050000； .邢臺(tái)市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 邢臺(tái) 05000； .石家莊市婦幼保健院內(nèi)科，石家莊 050000)

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)為全球常見(jiàn)病，主要癥狀為肝損傷，隨著病情進(jìn)展，可進(jìn)一步損害免疫系統(tǒng)，誘發(fā)其他疾病(如肝纖維化、肝硬化和肝衰竭等)，甚至引起肝癌，導(dǎo)致死亡[1]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乙型肝炎病毒(HBV)對(duì)肝細(xì)胞造成侵襲后，不會(huì)直接引起肝損傷，當(dāng)病毒復(fù)制后數(shù)量增加，則肝細(xì)胞表面可見(jiàn)HBV表面抗原(HBsAg)等相關(guān)抗原位點(diǎn)的表達(dá)，誘發(fā)免疫反應(yīng)，在將病毒細(xì)胞殺滅的同時(shí)可導(dǎo)致肝細(xì)胞損害，對(duì)CHB患者而言，因免疫反應(yīng)欠佳，機(jī)體并不能將HBV脫氧核糖核酸(HBV-DNA)徹底清除，導(dǎo)致肝細(xì)胞持續(xù)受損[2]。因此，臨床既往針對(duì)CHB患者大多給予抗病毒治療，對(duì)HBV-DNA進(jìn)行抑制，從而對(duì)肝功能起到保護(hù)作用，預(yù)防病情加重。但單純給予抗病毒干預(yù)，遠(yuǎn)期療效不夠理想，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，患者易產(chǎn)生耐藥性[3]。目前，中醫(yī)在肝病治療中取得了較大進(jìn)展，中醫(yī)認(rèn)為針對(duì)肝病患者給予疏肝健脾、清熱燥濕和補(bǔ)益肝腎等功效的藥物，能達(dá)到抗病毒的目的，且中醫(yī)能根據(jù)患者具體病癥，采取辨證加減治療，使干預(yù)更具針對(duì)性[4]。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散具有疏肝解毒的功效，可用于肝炎的治療[5]?；诖?，本研究納入CHB患者，探討柴胡疏肝散加減與抗病毒治療聯(lián)合應(yīng)用的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2018年8月至2021年8月石家莊市婦幼保健院收治的CHB患者80例。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》[6]，患者HBV-DNA陽(yáng)性或(和)HBsAg陽(yáng)性，持續(xù)時(shí)間≥6個(gè)月，則確診慢性HBV感染，經(jīng)HBV標(biāo)志物檢測(cè)可分為HBV e抗原(HBeAg)陽(yáng)性或陰性的CHB。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《慢性乙型肝炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》[7]，符合氣虛血瘀型標(biāo)準(zhǔn)。(1)主癥，①朱砂掌，或者伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張；②脅痛如刺；③舌質(zhì)暗紫，或脈絡(luò)迂回、變粗，或存在斑點(diǎn)；④脅下積塊。(2)次癥，①面色晦暗；②脅肋久痛；③脈細(xì)澀；④伴有出血傾向。同時(shí)滿(mǎn)足2項(xiàng)主癥與2項(xiàng)次癥，則確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述提及的西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡為18～65歲；意識(shí)清醒，認(rèn)知正常；對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月內(nèi)有抗病毒干預(yù)史者；既往接受過(guò)抗病毒治療，但對(duì)本研究藥物存在耐藥性者；入組前已出現(xiàn)消化道大出血、肝衰竭、肝性腦病等并發(fā)癥者；妊娠期、哺乳期女性；既往有其他肝炎病史者；患有其他類(lèi)型的病毒感染者；患有精神疾病及造血系統(tǒng)、腎、肺等臟器系統(tǒng)相關(guān)疾病者；患有腫瘤疾病者。按照隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為西藥組與聯(lián)合組，各40例。本研究方案已征得石家莊市婦幼保健院倫理委員會(huì)同意。兩組患者基線資料，具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法

(1)西藥組患者采用常規(guī)抗病毒治療：恩替卡韋分散片[規(guī)格：0.5 mg(以C12H15N5O3計(jì))]，1次0.5 mg，餐前空腹口服，1日1次，療程為48周。(2)聯(lián)合組患者采用柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒治療，抗病毒方案同西藥組。柴胡疏肝散加減：基礎(chǔ)方組成包括枳殼、香附和白芍各6 g，陳皮9 g，川芎、柴胡各10 g，炙甘草3 g；肝郁氣滯者加用炒梔子10 g，夏枯草30 g，郁金15 g；陰虛火旺者加用沙參30 g，生地黃15 g；血瘀者加用厚樸、山藥、茯苓和白術(shù)各15 g，薏苡仁30 g。1日1劑，用水煎煮后，分2次口服，療程為48周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)比較兩組患者治療前及治療12、24和48周的中醫(yī)證候評(píng)分與療程結(jié)束時(shí)的應(yīng)答率。①中醫(yī)證候評(píng)分：主癥每項(xiàng)計(jì)0～6分，次癥每項(xiàng)計(jì)0～3分，本次包括4項(xiàng)主癥，4項(xiàng)次癥，分值范圍0～36分，分值越高，則癥狀越重[8]。②應(yīng)答率評(píng)估：完全應(yīng)答，HBV-DNA<5×102copies/mL(轉(zhuǎn)陰)，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正常，HBeAg陽(yáng)性者可見(jiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；部分應(yīng)答，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT復(fù)常，HBeAg陽(yáng)性者未見(jiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；無(wú)應(yīng)答，未滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)[9]。應(yīng)答率=(完全應(yīng)答病例數(shù)+部分應(yīng)答病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。(2)療效指標(biāo)：分別在治療前及治療12、24和48周檢測(cè)兩組患者HBV-DNA及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、ALT、總膽紅素(TBIL)和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)水平。HBV-DNA采用聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)，試劑購(gòu)自上海雅吉生物科技有限公司，肝功能指標(biāo)經(jīng)DT-380型全自動(dòng)生化分析儀(盛世東唐江蘇生物科技有限公司)與配套試劑檢測(cè)。(3)炎癥指標(biāo)：分別在治療前及治療12、24和48周，采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘靜脈血3 mL，離心后分離血清，存放于-80 ℃環(huán)境。經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購(gòu)自上海仁捷生物科技有限公司)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素(IL)1β、IL-4和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(4)不良反應(yīng)：記錄兩組患者惡心、嘔吐、頭痛和腹瀉的發(fā)生率。(5)疾病進(jìn)展：記錄觀察期間兩組患者肝纖維化、肝硬化、肝癌和死亡發(fā)生情況。①肝纖維化，腹部B超檢查可見(jiàn)肝包膜回聲密度增加，且回聲分布不均，或者呈現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)狀，門(mén)脈內(nèi)徑寬度增加，脾臟厚度增加，結(jié)合肝纖維化四項(xiàng)檢查、肝功能生化檢查、瞬時(shí)彈性成像和病理學(xué)檢查確診[10]。②肝硬化，內(nèi)鏡檢查可見(jiàn)食管-胃底靜脈曲張；B超檢查提示肝被膜厚度增加，肝實(shí)質(zhì)回聲明顯增強(qiáng)，門(mén)脈直徑增加；CT檢查可見(jiàn)肝臟結(jié)節(jié)樣病變，肝門(mén)寬度增加，脾大，經(jīng)肝穿刺活檢可作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”[11]。③肝癌，經(jīng)病理診斷可確診。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較

重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分存在時(shí)間、組間、交互效應(yīng)(P<0.05)。治療前，兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12、24和48周，兩組患者的中醫(yī)證候評(píng)分均低于治療前，且聯(lián)合組患者低于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較分)Tab 2 Comparison of TCM syndrome scores between two groups before and after treatment points)

2.2 兩組患者應(yīng)答率比較

聯(lián)合組患者的總應(yīng)答率(92.50%)高于西藥組(75.00%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者應(yīng)答情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of response rate between two groups [cases (%)]

2.3 兩組患者療效指標(biāo)水平比較

兩組患者HBV-DNA及肝功能指標(biāo)比較存在時(shí)間、組間、交互效應(yīng)(P<0.05)。治療前，兩組患者各指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12、24和48周，兩組患者HBV-DNA及肝功能指標(biāo)水平低于治療前，且聯(lián)合組患者治療12、24和48周的HBV-DNA、AST及ALT水平低于西藥組，治療24、48周的TBIL、GGT水平低于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后療效指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of efficacy indicators between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者炎癥指標(biāo)水平比較

兩組患者炎癥指標(biāo)比較存在時(shí)間、組間、交互效應(yīng)(P<0.05)。治療前，兩組患者各指標(biāo)水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12、24和48周，兩組患者血清IL-1β、IL-4和TNF-α水平低于治療前；且聯(lián)合組患者治療12、24和48周的IL-1β、TNF-α水平較西藥組降低，治療48周的IL-4水平較西藥組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后炎癥指標(biāo)水平比較Tab 5 Comparison of inflammatory indicators between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

聯(lián)合組與西藥組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.457，P=0.499)，見(jiàn)表6?；颊叩牟涣挤磻?yīng)均較輕，無(wú)需藥物處理，能夠耐受，癥狀自行消除。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 6 Comparison of adverse drug reaction between two groups [cases (%)]

2.6 兩組患者疾病進(jìn)展事件比較

兩組患者觀察期間均無(wú)肝癌、死亡病例，聯(lián)合組患者發(fā)生肝纖維化1例，發(fā)生率為2.50%。西藥組發(fā)生疾病進(jìn)展事件8例，發(fā)生率為20.00%，其中肝纖維化5例，肝硬化3例。聯(lián)合組患者疾病進(jìn)展事件發(fā)生率低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者疾病進(jìn)展事件累積發(fā)生函數(shù)圖Fig 1 Cumulative occurrence function of disease progression events in two groups

3 討論

目前，西醫(yī)對(duì)于CHB主要采用抗病毒治療，但該病病程較長(zhǎng)，患者需要長(zhǎng)期用藥，對(duì)抗病毒藥易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致效果不理想。中醫(yī)學(xué)中無(wú)“肝炎”病名，但“脅痛”“黃疸”和“郁癥”等疾病與肝炎癥狀非常相似，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，該類(lèi)疾病的病機(jī)特征為機(jī)體受到邪氣侵襲，入里傷正，導(dǎo)致正氣受損，無(wú)法抵御邪氣，殘留邪氣無(wú)法驅(qū)散，長(zhǎng)期累積在體內(nèi)致病，纏綿難愈[12]。邪氣犯肝，則氣機(jī)失疏，運(yùn)行不暢，致氣滯血瘀，脅下疼痛，氣機(jī)阻滯，肝臟血流不暢，引起全身筋脈失養(yǎng)，活動(dòng)不利，誘發(fā)乏力、酸痛等病癥，肝郁乘脾，導(dǎo)致脾氣受損，飲食、水飲運(yùn)化失常，氣血津液缺失，加重乏力、疲勞等病癥[13]。故該病治療以疏肝健脾、活血化瘀、祛邪扶正為主。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純抗病毒治療相比，加用柴胡疏肝散加減治療能進(jìn)一步降低CHB患者的中醫(yī)證候評(píng)分，提高治療應(yīng)答率，抑制肝功能損害以及HBV-DNA復(fù)制。本研究選擇的抗病毒藥為恩替卡韋分散片，該藥對(duì)HBV的病毒復(fù)制有抑制作用，但難以將這類(lèi)病毒徹底清除，對(duì)持續(xù)性肝損害的治療作用非常有限[14]。柴胡疏肝散源自《景岳全書(shū)》，方劑組成為川芎、柴胡、陳皮、枳殼、香附、白芍和炙甘草。其中，柴胡、川芎為君藥，柴胡可疏肝解郁，改善肝臟瘀滯之證，通過(guò)調(diào)節(jié)肝郁，能疏解全身氣機(jī)；川芎可利膽退黃、行氣解郁、活血化瘀；柴胡、川芎合用，能增強(qiáng)疏肝解郁功效，解除肝臟瘀滯[15]。陳皮為臣藥，可理氣寬中，在胸脘脹滿(mǎn)中適用；枳殼、香附和白芍為佐藥，可養(yǎng)陰柔肝、扶正祛邪[16]。炙甘草為使藥，能調(diào)和諸藥。全方共奏疏肝健脾、活血化瘀、祛邪扶正的功效。此外，本研究根據(jù)CHB患者的具體中醫(yī)病癥，給予針對(duì)性藥物干預(yù)，對(duì)改善患者的中醫(yī)癥狀、肝功能以及HBV-DNA水平有重要作用，從而提高總體應(yīng)答率。

IL-1β、IL-4是參與免疫調(diào)節(jié)的介質(zhì)，與CHB發(fā)生密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體遭受HBV感染后，肝巨噬細(xì)胞能對(duì)其感染進(jìn)行識(shí)別，肝巨噬細(xì)胞是肝臟中炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的來(lái)源，可產(chǎn)生IL-1β、IL-4等炎癥介質(zhì)，促進(jìn)CHB發(fā)生與進(jìn)展[17-18]。TNF-α也與CHB發(fā)生有關(guān)，HBV復(fù)制過(guò)程可誘發(fā)巨噬細(xì)胞對(duì)HBV的吞噬，而巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生TNF-α，參與CHB進(jìn)展過(guò)程[19]。本研究結(jié)果顯示，治療48周時(shí)，與西藥組相比，聯(lián)合組患者血清IL-1β、IL-4和TNF-α的表達(dá)下調(diào)，表明柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒治療，能進(jìn)一步抑制炎癥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果顯示，柴胡多糖能抑制Toll樣受體4信號(hào)通路，達(dá)到抗炎目的，對(duì)免疫功能有調(diào)節(jié)作用，柴胡活性成分能抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的依賴(lài)性氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮抗炎功效，其可通過(guò)影響磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸激酶/核因子κB通路，促使大鼠肝臟炎癥改善[20]。川芎能改善肝臟脂肪堆積，可減輕肝臟炎癥，并且具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川芎能對(duì)大鼠后爪腫脹進(jìn)行抑制，減少炎癥滲出，預(yù)防肉芽腫形成[21]。枳殼能對(duì)炎癥轉(zhuǎn)錄因子聚集進(jìn)行抑制，可通過(guò)抑制核因子κB活性，起到抗炎作用；枳殼還能促進(jìn)氧自由基的清除，減輕細(xì)胞氧化損害，具有抗氧化功能[22]。因此，在抗病毒治療基礎(chǔ)上使用柴胡疏肝散加減治療，可更有效緩解炎癥。本研究中，兩種方案的安全性接近，均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者。柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒藥治療，能減少疾病進(jìn)展事件的發(fā)生。柴胡疏肝散加減可能通過(guò)抑制IL-1β、IL-4和TNF-α水平，減輕肝臟炎癥，對(duì)肝功能進(jìn)行保護(hù)，緩解肝細(xì)胞損害，從而預(yù)防CHB進(jìn)展。

綜上所述，柴胡疏肝散加減聯(lián)合抗病毒藥在CHB治療中的價(jià)值較高，能提高治療應(yīng)答率，改善癥狀，安全性高，作用機(jī)制可能與其抑制肝臟炎癥水平、保護(hù)肝功能有關(guān)。本研究的不足主要為觀察時(shí)間較短，尚未分析遠(yuǎn)期肝臟進(jìn)展事件的發(fā)生率，之后還需延長(zhǎng)觀察時(shí)間彌補(bǔ)該不足。