方麗麗，毛慶東，孫彥麗，陳啟鋒，濮繪繪(蕪湖市中醫(yī)醫(yī)院兒科，安徽 蕪湖 241000)

小兒咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是由多種因素導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)，屬于小兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，臨床發(fā)病以學(xué)齡前期和學(xué)齡期兒童多見，主要癥狀有胸悶、喘息和咳嗽，若未能及時(shí)干預(yù)治療，可轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫托韵?，影響患兒的生長發(fā)育，并逐步影響患兒的日常生活和學(xué)習(xí)[1]。孟魯司特鈉是治療小兒CVA的常用藥物，主要通過舒張支氣管、抗炎等藥理作用來改善小兒CVA患者的胸悶、喘息和咳嗽癥狀[2]。然而停藥后，咳嗽癥狀常反復(fù)出現(xiàn)，易產(chǎn)生耐受性及依賴性，導(dǎo)致療效不穩(wěn)定。近年來，中醫(yī)藥在CVA的治療上逐漸體現(xiàn)出優(yōu)勢。小兒消積止咳顆粒具有消積止咳、清熱疏肺的功效，主要用于治療痰熱證小兒食積咳嗽[3]。本研究以CVA患兒作為觀察對象，探討小兒消積止咳顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療的作用價(jià)值，以期為小兒CVA治療提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2020年3月至2021年12月我院收治的小兒CVA患者96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《咳嗽變異性哮喘的診斷與鑒別診斷》[4]中CVA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示陽性。(2)符合《實(shí)用中醫(yī)兒科學(xué)》[5]中痰熱咳嗽兼食積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥為咳嗽，夜間或黎明更甚，咯痰黃稠；次癥為面赤唇紅，脘腹脹滿，納差，口臭，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，苔厚膩，脈滑數(shù)。(3)對本研究用藥無過敏。(4)入院前1個(gè)月內(nèi)未接受過其他治療。(5)年齡7～14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有嚴(yán)重肝腎功能異常者；伴有肺腫瘤、氣道異物及肺結(jié)核等疾病者；合并全身嚴(yán)重感染者；病情加重需更改治療方案者；伴有精神疾病者；嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎、支氣管結(jié)核及胃食管反流性咳嗽者。研究內(nèi)容已告知患兒家屬，患兒家屬均簽署相關(guān)治療同意書，研究方案通過我院倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)同意(2020-01-57)。

將患兒根據(jù)雙色球法隨機(jī)分為對照組和研究組，每組48例。對照組中，男性患兒27例，女性患兒21例；年齡為7～12(9.39±2.08)歲；病程為1～7(3.62±0.87)個(gè)月；體重指數(shù)(BMI)為11～16(13.49±2.48)kg/m2。研究組中，男性患兒26例，女性患兒22例；年齡為7～14(9.94±1.83)歲；病程為1～9(3.58±0.79)個(gè)月；BMI為10～16(13.16±3.41)kg/m2。兩組患兒的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

納入的患兒均進(jìn)行常規(guī)治療。(1)口服地氯雷他定分散片(規(guī)格：5 mg/片)，①7～12歲兒童：體重>30 kg，1日1次，1次2片；體重≤30 kg，1日1次，1次2片。②>12歲的兒童：1日1次，1次2片。(2)布地奈德吸入氣霧劑[規(guī)格：每瓶100撳，每撳含布地奈德(C25H34O6)200 μg]，1日800 μg，分成2～4次使用。

對照組患兒在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片[規(guī)格：10 mg(以孟魯司特計(jì))]治療，1次5 mg，溫水沖服，1日1次。在對照組的基礎(chǔ)上，研究組患兒加用小兒消積止咳顆粒(規(guī)格：每1 g相當(dāng)于飲片1.67 g)治療，1次1袋，溫水沖服，1日3次。兩組患兒均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)治療前、治療7 d后，采用萊塞斯特咳嗽生命質(zhì)量問卷(LCQ)[6]、哮喘控制測試問卷(C-ACT)[7]和支氣管哮喘用藥依從性量表(MARS-A)[8]評估兩組患兒的生活質(zhì)量、癥狀和治療依從性。LCQ評分為3～21分，分?jǐn)?shù)越高，表示咳嗽對于患兒生活質(zhì)量的影響越小。C-ACT滿分為27分，分?jǐn)?shù)越高，表示癥狀控制越好。MARS-A總分5分，分?jǐn)?shù)越高，表示患兒治療依從性越好。(2)治療前、治療7 d后，采用肺功能儀(德國Jaeger公司)檢測兩組患兒的第1秒用力呼氣容積(FEV1)、呼氣流量峰值(PEF)和用力肺活量(FVC)。(3)治療前、治療7 d后，抽取兩組患兒空腹靜脈血5 mL，經(jīng)我院檢驗(yàn)科進(jìn)行離心處理，取上清液保存待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司)檢測血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白(CRP)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。(4)記錄兩組患兒頭暈、頭痛和嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況，比較用藥安全性。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

療效評定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]，治療后FEV1增加>35%，F(xiàn)EV1≥80%預(yù)計(jì)值，哮喘癥狀完全緩解，偶有輕度發(fā)作，但無需用藥即可緩解為臨床控制；治療后FEV1增加25%～35%，F(xiàn)EV1為60%～79%預(yù)計(jì)值，哮喘癥狀明顯減輕，但仍需使用糖皮質(zhì)激素或(和)支氣管擴(kuò)張劑為顯效；治療后FEV1增加15%～<25%，哮喘癥狀有所減輕，仍需使用糖皮質(zhì)激素或(和)支氣管擴(kuò)張劑為好轉(zhuǎn)；治療后FEV1或哮喘癥狀無改善甚至加重為無效。臨床總有效率=臨床控制率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

研究組患兒的臨床總有效率為93.75%(45/48)，較對照組(75.00%，36/48)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.400，P=0.011)，見表1。

表1 兩組患兒療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 炎癥因子水平

治療7 d后，兩組患兒的血清IL-6、CRP和TNF-α水平均較治療前降低，且研究組患兒低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較Tab 2 Comparison of levels of inflammatory factors between two groups before and after treatment

2.3 肺功能指標(biāo)水平

治療7 d后，兩組患兒的FEV1、PEF和FVC水平均較治療前升高，且研究組患兒高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后肺功能指標(biāo)水平比較Tab 3 Comparison of pulmonary function indicators between two groups before and after treatment

2.4 各項(xiàng)量表評分

兩組患兒治療7 d后的LCQ、C-ACT和MARS-A評分均較治療前升高，且研究組患兒高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患兒治療前后相關(guān)量表評分比較分)Tab 4 Comparison of related scores between two groups before and after treatment points)

2.5 安全性

所有患兒均無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.274，P=0.601)，見表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 討論

目前，CVA的發(fā)病機(jī)制不明確，主要機(jī)制有氣道高反應(yīng)性和持續(xù)的氣道炎癥反應(yīng)[10]。患兒氣道長期處于炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致其支氣管上皮受損，與支氣管上皮緊密相連的迷走神經(jīng)末梢感受器暴露，敏感性增高，當(dāng)受到外來敏感原刺激時(shí)，易導(dǎo)致咳嗽反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，隨著疾病進(jìn)展，還可影響患兒的肺功能，影響患兒的正常生長發(fā)育[11]。白三烯是引起CVA病變的重要炎癥介質(zhì)之一，孟魯司特鈉作為白三烯受體拮抗劑，具有抗炎與抗過敏的作用，既往用于CVA可取得一定的療效[12]。但CVA的治療是一個(gè)長期過程，大多數(shù)家長認(rèn)為西藥長期服用不良反應(yīng)較多，寄希望于選擇更為溫和的治療方式。且孟魯司特鈉雖可改善由白三烯引起的諸多不利情況，但機(jī)體免疫恢復(fù)慢，治標(biāo)未顧本，存在停藥后易復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[13]。中醫(yī)藥治療具有多靶點(diǎn)、安全等優(yōu)勢，但單純應(yīng)用中藥顯效較慢，因此，中西醫(yī)結(jié)合治療越發(fā)受到關(guān)注。中醫(yī)認(rèn)為，小兒肺臟嬌嫩，易受外邪侵襲，外邪入侵導(dǎo)致痹阻于肺，肺氣升降無權(quán)，則發(fā)為咳，加之飲食不節(jié)，運(yùn)化失司，則水濕內(nèi)停，阻滯肺絡(luò)，加重咳嗽嚴(yán)重程度[14]。因此，中醫(yī)治療小兒CVA，主張以消食導(dǎo)滯、清熱祛痰為治療原則。小兒消積止咳顆粒由山楂、桔梗、檳榔、枇杷葉(蜜炙)、枳實(shí)、炒葶藶子、炒萊菔子、瓜蔞、蟬蛻和連翹制成[3]。其中，山楂、檳榔消食化積共為君藥?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果表明，山楂含多種有機(jī)酸，具有良好的消食導(dǎo)滯作用[15]；檳榔的主要活性成分為檳榔堿，能夠解痙、抗炎、抑制胃腸平滑肌收縮、促進(jìn)胃腸蠕動[16]。瓜蔞、枇杷葉、桔梗和連翹化痰止咳，共為臣藥。瓜蔞中的氨基酸成分，桔梗中的三萜皂苷成分，枇杷葉中的三萜酸，連翹中的酯苷等均有良好的祛痰、抗炎、抑菌和止咳藥理活性。枳實(shí)、炒萊菔子、炒葶藶子和蟬蛻共為佐藥。枳實(shí)中的黃酮類成分如橙皮苷、柚皮素，萊菔子的主要活性成分蘿卜苷，均可促進(jìn)胃腸蠕動[17]；蟬蛻的水提物可明顯鎮(zhèn)咳、平喘；芥子苷為葶藶子的止咳有效成分，炒葶藶子中芥子苷含量較炮制前明顯升高，止咳效果更佳[18]。小兒消積止咳顆粒全方共奏止咳平喘、清熱祛痰及消食化積的功效[3]。同時(shí)，小兒消積止咳顆粒味甜、微苦，容易為兒童接受，患兒治療的依從性較好。本研究結(jié)果顯示，研究組患兒治療7 d后的LCQ、C-ACT和MARS-A評分高于對照組，臨床總有效率高于對照組。提示小兒消積止咳顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒CVA，可迅速改善患兒臨床癥狀，提高治療效果。

肺功能指標(biāo)對反映患兒的呼吸受限嚴(yán)重程度具有重要的意義。CVA發(fā)病后，患兒可能出現(xiàn)氣道黏液分泌增多、支氣管痙攣和黏膜水腫等癥狀，造成氣道阻塞，F(xiàn)EV1、PEF和FVC等肺功能指標(biāo)發(fā)生變化[19]。本研究結(jié)果顯示，研究組患兒治療7 d后的FEV1、PEF和FVC水平高于對照組，提示小兒消積止咳顆粒可改善呼吸受限程度，幫助患兒肺功能的恢復(fù)。推測可能是因?yàn)樾合e止咳顆粒中的中炒葶藶子、瓜蔞、桔梗和枇杷葉宣散肺氣、清肺化痰，可促進(jìn)患兒肺功能改善；山楂、檳榔、枳實(shí)和萊菔子可消食導(dǎo)滯，使痰熱內(nèi)生無源；連翹、蟬蛻清宣肺熱，則肺氣降，咳嗽、咳痰自止[20]。楊倬等[21]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小兒消積止咳口服液可通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)、線粒體自噬和白細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移等多種信號通路和作用靶點(diǎn)，發(fā)揮緩解肺部炎癥及肺纖維化，提高肺組織能量代謝，改善肺部微循環(huán)的作用，進(jìn)而改善肺功能。免疫炎癥反應(yīng)在CVA的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用，IL-6是由免疫系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生的小分子糖蛋白，既往的研究結(jié)果證實(shí)其可使氣道壁增厚、平滑肌細(xì)胞肥大和增殖，上皮下纖維化，促進(jìn)CVA癥狀惡化[22]。CRP為常用炎癥指標(biāo)，其表達(dá)與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)[23]。TNF-α參與氣道炎癥反應(yīng)病理過程，對誘導(dǎo)以及促進(jìn)CVA發(fā)作均具有一定的作用[24]。本研究結(jié)果顯示，小兒消積止咳顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療具有顯著的降低炎癥因子水平的作用。臨床研究結(jié)果也證實(shí)，小兒消積止咳口服液能顯著降低CVA患兒的血清炎癥因子水平，改善肺功能，增強(qiáng)患兒體液免疫功能[25]。推測小兒消積止咳口服液通過調(diào)節(jié)肺組織細(xì)胞的線粒體自噬過程，進(jìn)而抑制炎癥引起的細(xì)胞損傷[21]。但是，小兒消積止咳顆粒提取物所含成分并不完全是該復(fù)方的體內(nèi)入血成分，是否存在其他相關(guān)作用機(jī)制仍有待后續(xù)的進(jìn)一步深入研究。另外，本研究中兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異，提示小兒消積止咳顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療是一種安全有效的治療方案。

綜上所述，小兒消積止咳顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒CVA，可有效緩解患兒咳嗽癥狀，改善肺功能，降低炎癥因子水平，療效顯著。