周蓀惠，王春暉，呂遷洲，李曉宇(復旦大學附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 0003)

目前，惡性腫瘤和心血管疾病是兩種威脅人類健康的主要慢性疾病。盡管隨著診療技術的不斷發(fā)展，惡性腫瘤患者的生存期不斷延長，5年生存率逐漸提高，部分惡性腫瘤的預后情況明顯改善[1]。然而，有研究結果顯示，心血管疾病已成為腫瘤患者除復發(fā)轉移外的第二大死因[2]。在真實世界中，惡性腫瘤和心血管疾病的高危人群有重合，兩種疾病具有共同的危險因素，且抗腫瘤藥物也具有潛在的心血管毒性。因此，腫瘤治療導致的心血管不良事件和腫瘤合并心血管疾病患者的治療，逐漸進入了學界視野。隨著惡性腫瘤與心血管疾病兩個領域的交集日益增加，腫瘤心臟病學已成為新興的一門交叉學科，采用多學科診療的手段，從交叉融合的角度去診治該類患者，已被驗證能有較好的臨床獲益。腫瘤心臟病學的相關文獻報道主要集中在以下方面：(1)抗腫瘤藥物導致心血管毒性的預警評估、診治及相關病理生理機制研究；(2)腫瘤患者原發(fā)或繼發(fā)心血管疾病的診療證據(jù)研究；(3)兩種疾病共同的危險因素及流行病學調查；(4)兩種疾病狀態(tài)對彼此治療方案造成影響的研究等。

1 腫瘤心臟病學的學科發(fā)展與研究概述

腫瘤心臟病學在近年來逐漸興起，但研究領域廣泛，國內外學科差距正逐漸縮小(見圖1)。目前最受關注的仍然是抗腫瘤藥物所致心血管毒性，包括心肌功能障礙與心力衰竭、冠心病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病與腦卒中、肺動脈高壓、瓣膜病、心包疾病等，有關這些心血管毒性的病理生理機制也有許多基礎研究，包括自由基生成造成氧化應激損傷、線粒體呼吸功能抑制、鐵代謝異常、鈣離子穩(wěn)態(tài)異常、內皮細胞功能障礙、心肌細胞凋亡/自噬、拓撲異構酶造成DNA損傷、心肌細胞關鍵蛋白表達能量代謝變化、毒性代謝物產生和肌小節(jié)結構破壞等[3]?！吨袊R床腫瘤學會(CSCO)腫瘤治療相關心血管毒性防治指南(2021)》將具有劑量依賴性的心力衰竭和不可逆心肌損傷等心血管毒性歸類為Ⅰ型不良反應，多由多柔比星、氟尿嘧啶等化療藥引起；與之相對的Ⅱ型不良反應則更多表現(xiàn)為可逆的心肌損傷或心肌收縮力短暫喪失，往往不具備劑量依賴性，由曲妥珠單抗等單克隆抗體和厄洛替尼等酪氨酸激酶抑制劑等靶向制劑引起。冠狀動脈痙攣和心肌缺血是氟嘧啶類相關心血管毒性的常見表現(xiàn)，發(fā)生率為1.74%～2.75%，無心血管毒性預防治療和食管癌等特定腫瘤是高危因素，氟尿嘧啶的毒性略強于前藥卡培他濱[3-4]?？鼓[瘤藥物所致心律失常，以心房顫動最為常見，藥物警戒研究結果顯示，伊布替尼和來那度胺引起心房顫動的風險較高[5]。QT間期延長是抗腫瘤藥物(如奧希替尼)所致心律失常的另一種高危表現(xiàn)，因其可引發(fā)尖端扭轉型室性心動過速、心室顫動甚至患者死亡[6]。高血壓是貝伐珠單抗和安羅替尼等抗血管生成藥物所致心血管毒性的主要表現(xiàn)之一，多種藥物聯(lián)合治療引起高血壓危象的風險更高[7]。免疫檢查點抑制劑引起的心肌炎盡管發(fā)生率低(0.06%～1%)[8]，但死亡率可達39.7%～51%[9-10]。在聯(lián)合多種免疫治療的腫瘤患者中，心肌炎發(fā)生率和死亡率顯著升高[11]，當下已成為腫瘤心臟病學領域除蒽環(huán)類心臟毒性外的另一研究熱點。除心肌炎外，免疫治療也可引發(fā)心律失常、心包炎、心肌病等心血管毒性，同樣應受到重視[12]。

圖1 腫瘤心臟病學學科發(fā)展歷史Fig 1 History of development of onco-cardiology discipline

抗腫瘤藥物如蒽環(huán)類、氟尿嘧啶類的心血管毒性呈現(xiàn)累積劑量依賴性，在累積劑量超過閾值時，心血管不良反應發(fā)生率顯著升高，這限制了藥物的臨床應用[13]?？鼓[瘤藥物的心血管毒性還受到除累積劑量以外的其他藥物代謝動力學參數(shù)的影響，蒽環(huán)類藥物持續(xù)靜脈滴注的心血管毒性可能因為對血壓的功能性補償而低于靜脈注射；而氟尿嘧啶類藥物持續(xù)靜脈滴注的心血管毒性發(fā)生率則高于靜脈注射[14-15]。聯(lián)合用藥時的給藥順序也會影響心血管毒性，多柔比星先于曲妥珠單抗給藥、紫杉醇先于多柔比星給藥對心臟更安全[16-17]。性別對心血管毒性的影響也有相關研究，使用蒽環(huán)類治療的女童更易發(fā)生心肌收縮力的下降[18]，而使用免疫檢查點抑制劑的男性患者更易發(fā)生免疫相關心肌炎[19]?；颊叩幕A疾病也會增加抗腫瘤藥物心血管毒性風險，如心臟基礎疾病、肥胖、糖尿病和腫瘤轉移等[20]。

腫瘤與心血管疾病之間的聯(lián)系并不僅局限于抗腫瘤治療對心血管帶來的負面影響，也與報道提示心血管疾病治療藥物與腫瘤的關系，如與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)相比，血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)導致肺癌發(fā)生的風險更高[21]；賴諾普利可以通過增加基質金屬蛋白酶2的表達刺激黑色素瘤細胞的侵襲[22]。ARB與胃癌進展存在顯著關聯(lián)[23]，但可能延長結直腸癌患者的無進展生存期[24]；與其他ARB類相比，纈沙坦導致腫瘤發(fā)生的風險更低[25]。鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker，CCB)很可能通過抑制鈣信號介導的細胞凋亡而增加前列腺癌的風險[26]。利尿劑可能會增加乳腺癌等實體瘤的發(fā)生、發(fā)展與死亡風險[27]；其中，氫氯噻嗪與皮膚癌風險表現(xiàn)出一定的劑量相關性[28]。盡管具體的心血管疾病用藥與惡性腫瘤的發(fā)生和進展之間可能存在的相關性仍存在爭議，需要更深入的研究和更豐富的證據(jù)來為臨床診療提供支持，但目前的研究結果仍對提示特定患者人群的心血管疾病治療致癌風險具有一定的價值。

2 腫瘤心臟病學學科進展與患者獲益

抗腫瘤治療能顯著延長惡性腫瘤患者的生存期，但治療藥物的心血管毒性卻增加了患者額外心血管疾病發(fā)病率和死亡率，且可導致治療中斷。腫瘤心臟病學研究的開展能使具有潛在心血管不良反應風險的腫瘤患者的臨床治療安全性得以保障。

蒽環(huán)類藥物是治療乳腺癌和淋巴瘤的傳統(tǒng)化療藥之一，雖然都有心血管毒性，但程度各異：蒽環(huán)類藥物的親脂性和堿性越強，對心肌細胞毒性可能越大，但在內皮細胞中暫未發(fā)現(xiàn)類似聯(lián)系[29]。藥物劑型同樣會影響蒽環(huán)類藥物的心血管毒性，通過脂質體包封等方式對藥物劑型進行修飾是降低其心血管毒性的重要手段，多柔比星脂質體在多項基礎與臨床研究中都表現(xiàn)出和多柔比星普通劑型同等的抗腫瘤活性和更小的心血管毒性[30]。除了傳統(tǒng)的脂質體等修飾方式，鐵蛋白納米籠中的蒽環(huán)類藥物心血管毒性實驗也在小鼠模型中獲得良好的結果[31]，蒽環(huán)類藥物納米制劑研發(fā)有著廣闊的發(fā)展空間。

除了藥物劑型改良可以減輕蒽環(huán)類藥物的心血管毒性，許多藥物經(jīng)過基礎實驗、臨床試驗驗證，已被指南推薦作為預防與治療的選擇，如右雷佐生、ACEI/ARB類和β受體阻斷劑。右雷佐生已被國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于接受多柔比星治療的乳腺癌患者，但不建議用于多柔比星治療起始階段。《CSCO乳腺癌診療指南(2022)》以1A類證據(jù)推薦首次使用蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者應用右雷佐生，而《美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)2022第4版乳腺癌指南》則并未給出右雷佐生用于緩解蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌心血管毒性的推薦意見，中美乳腺癌指南的不同推薦意見可能與右雷佐生在使用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌人群中的心臟保護作用仍存在一定爭議有關[32-33]。右雷佐生在淋巴瘤臨床指南中的推薦情況則恰好相反，《CSCO淋巴瘤診療指南(2022)》并未提及右雷佐生的心臟保護作用，但《NCCN 2022第5版淋巴瘤指南》則闡明右雷佐生作為心血管保護藥物的功能和使用時機，但指出成人不推薦在一線治療時聯(lián)合使用右雷佐生；此外，盡管系統(tǒng)評價結果提示右雷佐生在兒童中可能具有較高的繼發(fā)性惡性腫瘤風險[34]，但考慮到有多中心研究結果顯示其在兒童急性淋巴細胞白血病一線治療期間的心臟保護作用[35]，仍然推薦臨床權衡利益后使用。《CSCO軟組織肉瘤指南(2022)》以1A類證據(jù)支持右雷佐生預防心血管毒性，盡管其可能加重患者的骨髓抑制[36]。不斷進行的臨床研究正在試圖確證輔酶Q10、N-乙酰半胱氨酸、抗氧化劑和鐵螯合劑的心臟保護作用。除了已被寫入指南和進入臨床研究階段的藥物，對蒽環(huán)類藥物急性或慢性心血管毒性預防或逆轉的候選藥物的更多探索尚處于細胞和動物實驗階段，包括以減弱慢性毒性為主的煙酰胺、他汀類/Rac1抑制劑，以減弱急性毒性為主的丹參酸、恩格列凈等，以及綜合控制毒性的白藜蘆醇、左西孟坦和我國傳統(tǒng)中草藥。

以氟尿嘧啶和卡培他濱為代表的氟尿嘧啶類藥物相關心血管毒性的發(fā)生率僅次于蒽環(huán)類藥物[37]。氟尿嘧啶類藥物對心肌細胞的細胞毒性作用往往是由氧化應激和繼發(fā)線粒體功能障礙介導的[38]。2015年12月，美國已批準三乙酸尿苷用于氟尿嘧啶或卡培他濱超量使用或出現(xiàn)早發(fā)性、嚴重或危及生命的心血管毒性或中樞神經(jīng)毒性[39]。臨床研究結果顯示，舌下含服硝酸甘油也可改善氟尿嘧啶類藥物的心血管毒性[40]。基礎研究結果則提示，秋水仙堿、波生坦、非諾貝特等可抑制或預防氟尿嘧啶類藥物的心臟毒性。

與化療藥不同，靶向藥物的心血管不良反應往往可逆。《CSCO腫瘤治療相關心血管毒性防治指南(2021)》推薦ACEI/ARB類、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑或β受體阻斷劑可用于無癥狀性心功能不全和急慢性心力衰竭，但具體給藥方案尚不明確。關于ACEI/ARB類對預防和改善心功能不全的不同藥物選擇、劑量和組合的臨床試驗正在進行中，有待相關臨床證據(jù)的進一步完善[41]。而基礎實驗結果已顯示，氨氯地平、賴諾普利和纈沙坦可提高曲妥珠單抗心血管毒性模型實驗動物的射血分數(shù)、保護心肌細胞[42]。恩格列凈、人參皂苷、虎杖苷等基于對DNA損傷、鐵死亡、促凋亡蛋白的保護，可預防或緩解曲妥珠單抗的心臟毒性。

內分泌治療是前列腺癌、乳腺癌等性激素相關腫瘤綜合治療的重要組成部分。芳香化酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa)等內分泌治療藥物與血脂異常、代謝綜合征有關，這些不良反應可能歸因于具有心血管保護作用的雌激素血清濃度下降，導致動脈粥樣硬化和高血壓等一系列心血管疾病[43]。規(guī)律服用阿司匹林對使用GnRHa治療的前列腺癌患者心血管不良事件的發(fā)生有抑制效果[44]。

對于免疫相關性心肌炎，受限于有限的臨床證據(jù)和病理生理機制研究，相關診療策略仍在摸索階段，大劑量糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑是重癥心肌炎的主要治療手段。選擇何種免疫抑制劑的決策目前仍主要基于推測其獲批適應證與免疫相關性心肌炎的共同通路或靶點[45]。基礎實驗結果已提示，腫瘤壞死因子α抑制劑、Janus激酶抑制劑、西紅花苷等具有治療潛力[46-47]。

除了藥物干預，基于運動的心臟康復方案對預防或緩解抗腫瘤藥物(蒽環(huán)類、卡培他濱和曲妥珠單抗)的心血管毒性亦有報道[48-50]。罹患腫瘤心臟病患者的經(jīng)濟負擔和生活質量也不容樂觀，合并心力衰竭等心血管疾病的腫瘤患者往往住院時間更長、費用更高。藥物經(jīng)濟學研究結果顯示，基于腫瘤心臟病學的指導，有針對性的心臟保護策略比標準治療具有更好的成本效益，采用以左心室射血分數(shù)定義的心臟保護策略能為腫瘤心臟病患者帶來更長的質量調整生命年[51]。

3 藥師在腫瘤心臟病學中的作用與價值

目前，藥物治療仍然是惡性腫瘤治療的主要手段，化療、靶向治療、免疫治療都具有一定的心血管毒性，但腫瘤對心血管疾病造成的影響并不僅局限于抗腫瘤藥物導致的心血管毒性，腫瘤本身也會從不同方面影響原發(fā)性心血管疾病的治療。原發(fā)性高血壓患者中，腫瘤與非腫瘤隊列間存在不同的冠心病風險，腫瘤隊列中ACEI/ARB使用者發(fā)生心血管事件的風險兩倍于非腫瘤隊列[52]，且罹患腫瘤對高血壓患者降壓治療依從性存在負面影響[53]，這都需要藥師進行干預，對治療方案進行調整和隨訪。此外，用藥錯誤至今在臨床實踐中仍無法避免，藥師干預可以減少心血管藥物的用藥錯誤[54]。腫瘤患者的用藥錯誤并不一定都與抗腫瘤藥物有關，治療患者其他基礎疾病(如心血管疾病)的聯(lián)合用藥發(fā)生錯誤也很常見[55]。藥師可以通過提前排除風險因素，對已發(fā)生的用藥錯誤進行及時處置、報告、監(jiān)測和進一步防范，來減少用藥錯誤[56]。

藥物基因組學是研究基因序列多態(tài)性與藥物發(fā)揮效應之間關系的學科，通過個體化精準醫(yī)療手段，最大限度降低不良反應風險。腫瘤和心血管疾病是藥物基因組學在臨床應用較廣的治療領域，臨床藥師提供受基因組學影響的治療藥物的信息，能為患者帶來臨床獲益[65-66]。不同腫瘤和腫瘤患者個體都有獨特的基因組特征，既與抗腫瘤治療效果有關，又與藥物心血管毒性等不良反應發(fā)生率或嚴重程度有關。例如，患者對他莫昔芬存在較大的個體差異，在亞洲人群中，CYP2D6*4、CYP2D6*10、CYP2D6*41和CYP2C9*2等基因型提示他莫昔芬治療的不良臨床結局[67]；華法林與卡培他濱聯(lián)合應用時，由于卡培他濱代謝物可能抑制華法林代謝進程，華法林和卡培他濱慢代謝型患者可能更易出現(xiàn)凝血參數(shù)改變和出血[68]。明確藥物基因組學結果可以幫助藥師和臨床診療團隊為患者設計個性化治療計劃[67]。

2007年，臨床就對老年腫瘤患者的多重藥物治療，尤其是心血管系統(tǒng)用藥的跨學科管理提出了需求，能夠提供個體化藥學監(jiān)護服務的專科臨床藥師在腫瘤心臟病學領域將大有可為。伊拉克的一項前瞻性研究評估了心血管科藥師參與腫瘤患者心血管相關藥物干預的效果，證明藥師是腫瘤心臟病診療團隊能夠有效管理更多患者的關鍵[69]。藥師對患者綜合藥物管理計劃的干預與整合也能給患者帶來幫助。加拿大的全國性調查也肯定了臨床藥師在急性白血病患者心血管相關藥物管理，如阻止不必要停藥、治療藥物調整等方面的重要作用[70]；土耳其藥師通過對成年患者進行低血壓和心動過緩監(jiān)測，以識別藥物治療相關問題和改善患者用藥安全[71]。專科臨床藥師能輔助基層全科醫(yī)師進行合并腫瘤與慢性心臟病的心血管藥物治療管理[72]；社區(qū)藥師在腫瘤患者的隨訪中可以獨立實現(xiàn)對腫瘤相關靜脈血栓栓塞事件的管理[73]。高度復雜的治療方案和不良反應可導致腫瘤患者依從性不佳，而藥師可以通過簡化調整藥物治療方案等手段消除服藥相關障礙，提高患者依從性，從而改善患者的治療效果[74]。此外，新型冠狀病毒感染疫情使線上診療和互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院蓬勃發(fā)展，臨床藥師作為腫瘤心臟病學的線上診療團隊成員，可以提供心力衰竭、高血壓和高脂血癥等疾病的個體化藥學監(jiān)護服務，以及管理復雜治療方案中潛在的藥物相互作用[75]。

我院臨床藥師從2018年4月起在國內最早作為核心成員全程參與腫瘤心臟病多學科門診診療團隊，迄今累計接診患者700余例，提供藥品不良反應的鑒別與處理、心血管系統(tǒng)基礎疾病治療方案調整、合并基礎疾病患者的抗腫瘤治療方案制定與風險評估、藥物相互作用警示與建議等藥學服務，總結臨床實踐經(jīng)驗，發(fā)表了多篇論文[76-78]，作為副主編出版了《簡明腫瘤心臟病學臨床指導手冊》和《腫瘤心臟病學真實世界病例索驥》，參與免疫檢查點抑制劑引起心肌炎的專家共識制定。臨床藥師也注重科研和科普兩翼齊飛，除了參與國家自然科學基金項目心肌細胞焦亡促進免疫相關心肌炎分子機制等基礎研究外，還積極為患者進行腫瘤心臟病學科普宣教。

4 總結

盡管起步相對較晚，但經(jīng)過幾年的建設，腫瘤心臟病學學科在我國已經(jīng)有了一定的發(fā)展基礎，已完成若干基礎實驗、臨床試驗、診療指南和專家共識。但我國腫瘤心臟病學的診療模式仍亟待進一步完善和優(yōu)化，基于我國人群的大型流行病學研究或真實世界研究缺乏，針對特定腫瘤人群或治療藥物的診療指南或專家共識有待補充。多學科診療是腫瘤心臟病學領域的主要醫(yī)療模式，臨床藥師在為腫瘤心臟病患者服務的多學科團隊中具有重要價值。然而，我國心血管專業(yè)和抗腫瘤專業(yè)臨床藥師僅分別占9%和8%，相比占據(jù)藥師隊伍總數(shù)近50%的抗感染專業(yè)藥師明顯不足[79]。若想在未來進一步發(fā)揮臨床藥學在腫瘤心臟病診療中的作用，需要在重點專科的人才培養(yǎng)上進一步努力。