安大偉，史圣華，吳佳紅，李曉麗，陳佳，莫日根,4

1.內蒙古醫(yī)科大學研究生學院，內蒙古呼和浩特 010110；2.內蒙古醫(yī)科大學中醫(yī)學院，內蒙古呼和浩特 010110；3.內蒙古自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肛腸科，內蒙古呼和浩特 010020；4.內蒙古自治區(qū)精神衛(wèi)生中心，內蒙古呼和浩特 010010

功能性便秘（functional constipation，FC）即大便秘結排出困難，排便周期相比正常周期較長；或即使周期沒有延長但糞質干硬；或排便周期正常但有排出不暢，同時需經臨床檢查排除腸器質性病變、排除腸易激綜合征的一種功能性腸病[1]。研究顯示，我國成人慢性便秘的發(fā)病率達4.0%～6.0%，且發(fā)病率伴隨著年齡的增長而逐步上升，60 歲以上老年人群中可達22.0%，且以女性多見[2]。便秘是臨床常見病也是難治病，病程長，易復發(fā)，嚴重影響患者的生活和工作質量，患者常出現心悸、食欲減退、心煩、失眠、焦躁等不適癥狀[3]。本文對FC 的發(fā)病機制進行總結，以期對臨床有所幫助。

1 中醫(yī)學對便秘機制的認識

中醫(yī)學上，便秘又稱“秘結”“脾約”“大便難”等。便秘病因復雜，主要與感受外邪、內傷雜病、飲食情志失調、各種原因導致的體虛等有關。病位在大腸，大腸傳導失司是便秘發(fā)生的基本病機?！饵S帝內經》中描述經脈是肺與大腸相互聯(lián)系的紐帶，是肺腸相表里的經絡學理論基礎?！傲越禐楹停酝橛谩钡睦碚搹娬{便秘與六腑之間關系密切，正常排便依賴于肺氣的下達、腎氣的蒸騰氣化、小腸的泌別清濁，故小腸、腎、肺、胃、三焦的功能失調皆是改變大腸傳導力量的因素，與便秘的發(fā)生息息相關。脾胃位于中焦，共為氣機升降出入之樞紐，如果脾胃功能失職，影響全身氣機升降，大腸傳導功能亦受到影響而引起便秘。心者，君主之官，統(tǒng)帥全身生理活動，心臟功能失常則臟腑功能無主，大腸傳導糟粕無力，腸壁津液虧虛，其糟粕排出受到影響。肝主疏泄，若情志不調，肝氣郁滯不疏，運行不暢，甚或氣郁化火，糟粕停留于腸道引起腸道阻塞不通，大便秘結。腎者，封藏之本，主司二便。大腸排泄糟粕的過程受腎中陽氣溫煦氣化和腎中陰精濡養(yǎng)，若腎陽虛，則腸道缺失溫煦和推動；若腎陰虧虛則津虧腸燥而致大便秘結。

有學者認為便秘初期多以腑氣不通、三焦郁塞不暢、邪滯胃腸等實證為主，日久以氣血失和、推動無力、腸失潤養(yǎng)等虛證為主[4-6]。有研究結合現代人當前生活狀況提出“濕滯氣機”和“久病血瘀，瘀毒損絡，久病因虛致瘀”的學說，為當前社會環(huán)境下便秘的致病機制闡述了新的觀點[7-9]。

2 蒙醫(yī)學對便秘的認識

蒙醫(yī)認為便秘是大腸內津液不足、津虧腸燥、大便積滯難以排出的病癥[10]。發(fā)病機制為在齊素希日和赫依的作用下，氣血循環(huán)受阻或齊素偏盛，糟粕和腸道失于濡潤，腸道與肛門干燥，引起濁不能及時排除，下順赫依的功能衰竭[11-12]。研究顯示，通過改善胃腸蠕動、下清赫依通暢、清血熱治療，患者的大便性狀積分、便秘癥狀積分均有明顯好轉，提示蒙醫(yī)藥調節(jié)下順赫依對便秘的治療作用[13]。

3 現代醫(yī)學對功能性便秘機制的認識

近年來，大量研究表明，FC 的發(fā)病機制可能與卡哈爾間質細胞（interstitial cell of Cajal，ICC）的分布異常、腸神經遞質功能紊亂、氧化應激指標平衡破壞、水通道蛋白（aquaporin，AQP）表達異常、血清離子異常改變、腸道菌群紊亂、結直腸感覺、運動功能異常、精神心理狀況影響等相關[14-17]。

3.1 ICC 的分布異常

ICC 主要分布在胃腸道的神經末梢和平滑肌細胞，是胃腸道的起搏細胞；可介導結腸神經信號傳導，調節(jié)神經遞質及調控胃腸肌肉收縮，這對胃腸動力的調節(jié)至關重要[18-19]。ICC 可分為4 種類型：肌間ICC 控制胃和小腸的起搏；黏膜下層ICC 控制結腸的起搏；深肌層ICC 能夠傳遞腸神經系統(tǒng)的膽堿能神經元和氮能神經元，與衰老密切相關，是老年人易出現FC 的重要機制；肌內ICC 受迷走神經刺激后可產生肌源性活動，成為主要的起搏者[20]。滿如等[21]研究結果表明，服用通便湯劑促進大鼠結腸中ICC 數量、形態(tài)和功能的改變。長期濫用瀉劑、促胃腸動力藥的便秘患者，ICC的增殖受到顯著影響，ICC形態(tài)結構、分布情況及數量變化均是誘發(fā)胃腸道疾病的原因，是FC 發(fā)生的重要機制[22]。

3.2 腸神經遞質功能紊亂

近年來已有研究證實腸神經遞質參與胃腸運動的調控，腸神經遞質水平異常導致的結腸動力下降在FC 發(fā)病中發(fā)揮重要作用[23]。

3.2.1 興奮性神經遞質 ①乙酰膽堿：腸道乙酰膽堿的釋放增強消化道平滑肌的收縮，增加胃腸肌肉收縮張力，促進胃腸動力，促使胃腸排空速度加快，降低便秘的發(fā)生概率，同時乙酰膽堿能增加胃腸的分泌功能和對食物的消化能力。馬雪巍[24]研究結果顯示，FC 大鼠血清中乙酰膽堿水平下降，但隨著用藥時間的延長及用藥劑量的增加，乙酰膽堿水平逐漸增加，提示乙酰膽堿水平與慢傳輸型便秘的發(fā)病機制緊密相關，乙酰膽堿的分泌增強胃腸動力，促進消化液分泌，加速胃腸排空，減少便秘的發(fā)生；乙酰膽堿水平降低導致胃腸道蠕動減慢，腸分泌減少，從而導致FC 的發(fā)生。②P 物質：P 物質通過鈣離子通道使細胞內鈣濃度升高而興奮胃腸道，主要表現為胃腸道環(huán)行肌及縱行肌的雙重收縮效應，促進括約肌、平滑肌和膽囊收縮。研究顯示，慢傳輸型便秘患者約80%結腸平滑肌中P 物質缺乏[25]。P物質通過刺激消化道黏膜的分泌促進胃腸蠕動。在馬雪巍[24]的研究中，FC 大鼠造模成功后血清中P 物質含量明顯減少，而經過通便藥物治療后，大鼠便秘癥狀有所改善，血清中P 物質含量逐漸增加，提示P 物質的減少是導致FC 的重要原因。③5-羥色胺：5-羥色胺對水、電解質和黏液的分泌、腸管蠕動、平滑肌收縮、血管收縮均有促進作用，可改善腸壁局部血液循環(huán)。Crowell 等[26]研究發(fā)現，5-羥色胺和腸嗜鉻細胞的信號變化可造成胃腸動力障礙，且腹瀉、慢傳輸型便秘及便秘型腸易激綜合征均與5-羥色胺息息相關。慢性便秘患者腸蠕動能力及排空能力下降皆與5-羥色胺表達受損有關[27]。④胃動素：胃動素是一種興奮性神經遞質，主要分布在空腸、十二指腸，少量分布在胃竇及小腸下段，腸神經系統(tǒng)中亦有分布。胃動素可促進胃腸道蠕動，有效提高胃的收縮力，促進小腸分節(jié)運動，加快胃腸排空，從而促進排便。Adachi 等[28]研究表明，血清胃動素水平與腸道平滑肌收縮頻率呈正相關。⑤胃泌素：胃泌素又稱促胃液素，屬于腦腸肽，由胃竇和十二指腸G 細胞分泌，可調節(jié)消化道功能，促進酶在胃酸及胰液中的分泌，使胃竇和幽門括約肌緊張性降低；也可作用于平滑肌細胞的特異性受體，強化結腸平滑肌的收縮，促進胃排空[29]。王郁金等[30]發(fā)現FC 大鼠模型中胃腸激素分泌紊亂，該激素的分泌異常可導致大鼠胃腸動力障礙，是引起FC 的重要因素。

3.2.2 抑制性神經遞質 ①血管活性腸肽：血管活性腸肽在消化系統(tǒng)中具有舒張腸道平滑肌的作用，是一種抑制性的腸神經遞質，能夠減少胃腸黏膜組織中的組胺水平，降低胃腸收縮頻率。從理論上來說，隨著腸道內血管活性腸肽的升高，結腸運動減弱而導致便秘的發(fā)生，朱飛葉等[31]通過對FC 小鼠治療前后的血清血管活性腸肽檢測結果對比印證這一觀點。何寶佳等[14]使用黃秋葵粗多糖下調小鼠腸組織中血管活性腸肽的表達水平，明顯改善便秘癥狀，證明血管活性腸肽抑制胃腸蠕動、誘發(fā)FC 這一機制。②一氧化氮：一氧化氮（nitric oxide，NO）是常見的抑制性神經遞質，由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）神經元釋放，可抑制結腸推進性收縮功能及乙酰膽堿、胃動素釋放，導致平滑肌松弛，減弱胃腸運動引起便秘。便秘患者血清中NO含量明顯高于健康者，譚麗等[32]研究發(fā)現，NOS 在FC 大鼠結腸的表達顯著上調，經治療后大鼠便秘癥狀改善，血清NO 下降，表明NOS 或NO 對FC 的發(fā)病有重要影響。③膽囊收縮素：膽囊收縮素是一種腦腸肽，在消化系統(tǒng)、中樞系統(tǒng)及外周神經系統(tǒng)中廣泛存在。膽囊收縮素可直接作用于胃腸道黏膜，抑制乙酰膽堿釋放，同時刺激血管活性腸肽、NO 釋放，降低胃腸平滑肌收縮頻率。膽囊收縮素的作用部位較多，對其他遞質也有一定影響，可通過多種途徑影響胃腸排空而導致FC 發(fā)生。一方面可刺激迷走神經，促進鈣離子內流，舒張胃近端平滑肌減緩胃排空，另一方面可通過肌叢神經元直接作用于結腸平滑肌，抑制結腸轉運。

3.3 氧化應激指標平衡的破壞

在內、外源因素作用下，機體抗氧化能力降低，氧化應激反應增強，可導致機體細胞組織損傷，從而引發(fā)便秘。丙二醛是機體脂質過氧化反應主要分解產物之一，張晉蔚等[33]研究表明，FC 患者癥狀的嚴重程度與丙二醛水平呈正相關。超氧化物歧化酶可清除過量的氧自由基，避免氧自由基蓄積對腸道黏膜造成損害，改善便秘癥狀。8-羥基脫氧鳥苷可反映氧化應激水平。李磊[34]研究發(fā)現，與健康受試者相比，FC 患者的血清超氧化物歧化酶表達水平更低，丙二醛、8-羥基脫氧鳥苷表達水平增高。因此，推測氧化應激指標失衡是FC 誘發(fā)的重要機制，平衡氧化應激指標是FC 得以治愈的重要路徑。

3.4 AQP 表達異常

AQP 廣泛分布于人體的組織細胞生物膜上，是體液代謝的快速通道，維持機體水分子平衡和內環(huán)境穩(wěn)定。目前，AQP 在哺乳動物組織已鑒定出13 個亞型，即AQP0～AQP12，在人類細胞中發(fā)現11 種。研究表明，介導腸道內水分子跨膜運輸的AQP1、AQP3、AQP4、AQP8、AQP11 在結腸中尤為活躍[35-36]。Ikarashi等[35]研究發(fā)現AQP3 在便秘患者結腸中高表達，過高的AQP3 表達可造成腸道水分子通過AQP 蛋白進入腸壁細胞，使腸道處于相對缺水狀態(tài)，造成大便干燥，引起便秘。

3.5 離子水平異常改變

FC 的重要發(fā)病機制之一是大腸動力障礙。鉀、鈉離子對神經、肌肉的興奮性有提高作用，鈣、鎂離子則對神經、肌肉的興奮性有抑制效應。鈉的攝入使腸道形成高滲環(huán)境，足量的水分進入腸腔，大便得以軟化。研究發(fā)現血清中鉀離子不足可導致便秘發(fā)生，補充鉀可有效減少甚至防止便秘的發(fā)生[37-38]。血清鈣離子水平過高也會引起一系列的消化道癥狀如消化不良、腹脹、便秘等。高鎂血癥可使神經肌肉的興奮性受抑制，Murakami 等[39]研究發(fā)現飲食中鎂離子攝入不足更容易導致FC 發(fā)生，鎂的攝入量與FC 發(fā)病率呈負相關。上述研究結果提示改善離子濃度對便秘有一定的治療作用。

3.6 腸道菌群紊亂

功能性胃腸疾病是腦-腸功能紊亂的一種表現形式，腦-腸-菌軸對腸道運動的調節(jié)起著重要作用。羅馬Ⅳ標準中對該軸進行了描述，大腦與腸道菌群之間的調節(jié)屬于雙向調控，胃腸動力及腸道通透性受大腦的調控從而影響腸道菌群[40]。陳啟儀等[41]研究顯示腸道菌群影響色氨酸羥化酶2 在腸道中的表達，導致腸道中5-羥色胺含量改變，干擾局部腸神經反射，腸道分泌功能和推進運動被延緩。動物實驗證明，慢性便秘小鼠腸道菌群的改變可影響腸道組織腸神經遞質的表達，進而影響小鼠的排便功能[42]。表明腸道菌群可通過神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及腸道系統(tǒng)自身的代謝產物參與FC 的發(fā)生。

3.7 結直腸感覺、運動異常及精神心理因素

腦-腸軸神經調節(jié)功能失調，直腸感覺異常，導致腸黏膜瞬時感受器電位香草酸受體表達上調，患者直腸順應性明顯下降，以致腸動力障礙。此時患者肛門直腸測壓表現為直腸最大感覺閾值明顯增高，模擬排便時直腸壓力、肛殘余壓、直腸初始感覺及初始排便閾值均高于正常者[43]。胃腸道生理病理的改變不僅受遺傳和環(huán)境影響，也與社會心理因素有關，腦-腸軸在內臟感覺、運動和分泌的調節(jié)中發(fā)揮重要作用，若消極或緊張的精神刺激長期存在，大腦皮層受抑制，排便反射下傳受阻，結腸運動減弱，排便肌肉不協(xié)調可導致FC。當前通過調控大腦內的線粒體調節(jié)腸道神經的機制研究已初見成效，為“腸病腦治”提供了新的思路。

4 小結與展望

FC 是一種由多種原因導致的常見疾病，嚴重影響患者的生活質量。中醫(yī)學方面，便秘的病機不外乎外感內傷、臟腑失和、氣血失衡所導致的腸腑氣機不暢，大腸傳導失司。一方面腸道興奮性神經遞質釋放受抑制，結腸傳輸時間延長，抑制腸道蠕動；另一方面糞便的性狀及成分改變，造成排便困難。FC 的發(fā)生受多種病理機制的影響，明確起始因素及各指標之間的協(xié)同或制約作用，有利于精準恢復腸道功能。隨著當前生態(tài)環(huán)境、生活節(jié)奏、社會壓力的變化，FC 的致病因素逐漸增多，發(fā)病機制也逐漸復雜化，加之患者正確調養(yǎng)意識不足，常規(guī)使用的促胃腸動力藥等有效，但病情容易反復，易形成藥物依賴。隨著社會-心理-生物醫(yī)學模式的轉變，身體心理相關疾病與便秘之間的關系受到重視，腦-腸-菌軸神經調節(jié)為腸腦同治、菌群平衡提供思路與方法。隨著研究不斷深入，便秘的發(fā)病機制被逐步闡明，為其精準預防和調理提供途徑或靶標，對研究開發(fā)更有效的治療藥物、減輕患者的經濟和精神負擔、提高生活質量具有積極意義。