張孝認(rèn) 周旭平 應(yīng)欣宇 吳巧萍

妊娠期高血壓疾?。╤ypertensive disorder of pregnancy，HDP）是產(chǎn)科常見(jiàn)并發(fā)癥，以血壓升高、尿蛋白漏出和（或）各器官、系統(tǒng)受累損害為特點(diǎn)，可引發(fā)肝腎功能損傷、心力衰竭、子癇抽搐、胎盤早剝等，嚴(yán)重威脅母兒健康及安全[1-2]。子癇前期尤其重度子癇前期是HDP嚴(yán)重階段，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的主要原因之一[1]。妊娠期間母體內(nèi)分泌軸及激素改變使得孕婦容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常[3-4]，妊娠期甲狀腺功能異?？稍斐闪鳟a(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育異常等不良結(jié)局[5-6]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)與HDP等代謝疾病相關(guān)[3,7-9]。HDP與孕期甲狀腺功能問(wèn)題成為臨床醫(yī)師關(guān)注的熱點(diǎn)，但不同程度HDP患者血清游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平狀態(tài)及甲狀腺功能狀態(tài)是否存在差異的相關(guān)報(bào)道較少。血清前白蛋白（serum prealbumin，PAB）作為一種甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，對(duì)維持血清FT4水平及甲狀腺功能的穩(wěn)定起到調(diào)節(jié)作用，肝細(xì)胞損害可造成血清PAB水平下降[10-11]，而HDP患者往往存在不同程度肝臟損害[12]，但不同嚴(yán)重程度HDP患者間血清PAB水平差異如何有待研究。因此，筆者通過(guò)測(cè)定孕晚期（孕周≥28周）HDP患者血清PAB以及甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平并進(jìn)行分析，旨在探討血清PAB、FT4、TSH水平對(duì)重度子癇前期發(fā)生的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2021年1至12月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院32例及寧波市婦女兒童醫(yī)院279例孕晚期HDP待產(chǎn)孕婦共311例，根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度分為妊娠期高血壓組118例、輕度子癇前期組（除重度子癇前期外的子癇前期患者）81例和重度子癇前期組112例。另選取同期寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院10名及寧波市婦女兒童醫(yī)院105名孕晚期非HDP待產(chǎn)孕婦共115名作為非高血壓組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）單胎；（2）孕周≥28周；（3）孕期建立母子保健手冊(cè)且規(guī)范產(chǎn)檢；（4）所有患者入院前未經(jīng)特殊治療且因待產(chǎn)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往存在心、肝、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病病史；（2）合并自身免疫性疾病；（3）孕前甲狀腺及甲狀旁腺疾病史或合并其他嚴(yán)重內(nèi)外科疾?。唬?）多胎妊娠。HDP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》[1]。妊娠期甲狀腺功能異常診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（2019）》[3]。本研究經(jīng)寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院及寧波市婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦簽署知情同意書。

1.2 方法 收集所有孕婦的年齡、戶籍、孕產(chǎn)次、孕周、孕前BMI、孕期增重、是否體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）助孕、孕期激素保胎藥物使用史以及孕期營(yíng)養(yǎng)代謝相關(guān)合并癥及并發(fā)癥如妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus,GDM）、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）、妊娠期貧血等臨床資料，入院后抽取空腹靜脈血5 ml，血清PAB水平測(cè)定采用全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，AU5821)檢測(cè)，F(xiàn)T4、TSH水平測(cè)定采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，UniCel DxI800 Access），檢測(cè)所用試劑均為原裝配套試劑。

1.3 觀察指標(biāo) 比較不同嚴(yán)重程度HDP患者及非高血壓孕婦間血清PAB、FT4、TSH水平差異；分析不同嚴(yán)重程度HDP患者及非高血壓孕婦發(fā)生甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低甲狀腺素血癥及甲狀腺功能亢進(jìn)情況；分析血清PAB、FT4、TSH水平對(duì)重度子癇前期發(fā)生的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Bonferroni法；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。血清PAB、FT4、TSH水平對(duì)重度子癇前期發(fā)生的影響采用二分類logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組孕婦一般情況的比較 4組孕婦孕周及合并ICP占比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），其余年齡、非本地戶籍占比、孕次、產(chǎn)次、孕前BMI、孕期增重、合并GDM、貧血以及是否IVF-ET助孕、孕激素藥物保胎史占比的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 4組孕婦一般情況的比較

2.2 4組孕婦血清PAB、FT4、TSH水平的比較 4組孕婦的血清PAB、FT4、TSH水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。兩兩比較顯示，PAB水平在重度子癇前期組中最低，與其余3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），輕度子癇前期組血清PAB水平均低于妊娠期高血壓及非高血壓組（均P＜0.05）；與非高血壓組相比，妊娠期高血壓組及輕度子癇前期組血清FT4水平均降低，重度子癇前期組血清FT4水平均低于非高血壓組及妊娠期高血壓組（均P＜0.05）；TSH水平在重度子癇前期組最高，與其余3組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 4組孕婦血清PAB、FT4、TSH水平比較

2.3 4組孕婦發(fā)生甲狀腺功能異常情況的比較 通過(guò)對(duì)HDP患者甲狀腺功能分析，甲狀腺功能減退患病率整體不高，在重度子癇前期患者中發(fā)生甲狀腺功能減退占比與其他組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；4組孕婦亞臨床甲狀腺功能減退及低甲狀腺素血癥占比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），兩兩比較重度子癇前期組亞臨床甲狀腺功能減退占比較妊娠期高血壓組、非高血壓組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；輕度子癇前期組、重度子癇前期組低甲狀腺血癥患病率較非高血壓組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；重度子癇前期患者中有1例合并甲狀腺功能亢進(jìn)，見(jiàn)表3。

表3 4組孕婦發(fā)生甲狀腺功能異常情況的比較[例(%)]

2.4 血清PAB、FT4、TSH水平對(duì)重度子癇前期發(fā)生的影響 根據(jù)單因素組間比較結(jié)果，以是否重度子癇前期為因變量（是=1，否=0），以血清PAB水平、FT4水平、TSH水平、孕周、合并ICP作為自變量，進(jìn)行二分類logistic回歸分析，具體賦值見(jiàn)表4。結(jié)果顯示，在糾正孕周及合并ICP后，TSH水平是重度子癇前期發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=1.341，95%CI：1.120～1.604），血清PAB水平及FT4水平是重度子癇前期發(fā)生的保護(hù)因素（OR=0.867、0.143，95%CI：0.817～0.920、0.025～0.809，均 P＜0.05），見(jiàn)表5。

表4 重度子癇前期發(fā)生相關(guān)因素回歸賦值

表5 血清PAB、FT4、TSH水平與重度子癇前期發(fā)生的關(guān)系

3 討論

HDP是產(chǎn)科常見(jiàn)病，以妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫為主要特征，可伴有全身多器官、多系統(tǒng)損害的一組臨床綜合征[1]。重度子癇前期屬于妊娠期高血壓嚴(yán)重狀態(tài)，合并多臟器、系統(tǒng)損害，嚴(yán)重危及孕婦及圍生兒生命安全[1,13]。妊娠期間母體下丘腦-垂體-甲狀腺軸系統(tǒng)處于應(yīng)激狀態(tài)，結(jié)合血清人絨毛膜促性腺激素、雌激素等激素類作用及血清蛋白水平改變使得孕婦容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常[3]。作為產(chǎn)科常見(jiàn)的代謝性疾病，妊娠期高血壓疾病及妊娠期甲狀腺疾病的關(guān)系在臨床上已引起高度重視。研究表明，妊娠期甲狀腺功能減退癥是HDP的危險(xiǎn)因素，妊娠合并甲狀腺功能減退患者子癇前期的發(fā)生率明顯增加[13-14]，通過(guò)改善孕期甲狀腺功能可減少子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。血清TSH水平是反映甲狀腺功能最敏感指標(biāo),與子癇前期發(fā)生存在相關(guān)性[14-15]，孕婦TSH水平升高，重度子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[14]。本研究發(fā)現(xiàn)重度子癇前期患者血清TSH水平顯著高于其他患者及非高血壓孕婦，通過(guò)二分類logistic回歸分析，排除孕周及血清PAB水平等混雜因素后，血清TSH水平是重度子癇前期發(fā)生的危險(xiǎn)因素，與既往報(bào)道一致[7,9,13-14]。

PAB是一種血漿低分子蛋白，在人體主要承擔(dān)運(yùn)輸甲狀腺素及維生素A的作用，與T3、T4結(jié)合具有維持并調(diào)節(jié)FT4水平穩(wěn)定以調(diào)節(jié)甲狀腺功能的作用[10]。PAB主要在肝臟中合成，肝細(xì)胞損害是PAB合成降低、血清PAB水平下降的主要原因[11]。妊娠期高血壓疾病患者因血管內(nèi)皮損傷引起的肝臟血管收縮、微血栓形成導(dǎo)致肝臟缺血缺氧損害，在子癇-子癇前期患者中肝功能損害普遍存在[12]。在本研究中子癇前期患者血清PAB水平顯著低于妊娠期高血壓患者及非高血壓孕婦，重度子癇前期患者血清PAB水平最低，結(jié)合研究結(jié)果提示子癇前期及重度子癇前期患者合并低甲狀腺素血癥占比較非高血壓孕婦高，重度子癇前期患者合并亞臨床甲狀腺功能減退占比較妊娠期高血壓及非高血壓孕婦高，且合并甲狀腺功能亢進(jìn)1例，這一結(jié)果提示子癇前期尤其重度子癇前期患者更容易存在甲狀腺功能異常情況，這與重度子癇前期患者低PAB水平是否有關(guān)，或者妊娠期高血壓疾病是否因?yàn)檠錚AB水平改變對(duì)甲狀腺功能造成影響，這需待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究針對(duì)孕晚期不同嚴(yán)重程度HDP患者血清甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即血清PAB、FT4、TSH水平進(jìn)行分析，揭示不同嚴(yán)重程度妊娠期高血壓疾病甲狀腺功能狀態(tài)，并揭示血清FT4、TSH水平對(duì)重度子癇前期發(fā)生的影響。但本研究存在一定局限性，樣本量相對(duì)小，且影響疾病發(fā)展仍可能存在其他潛在因素，需待開展多因素、大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，血清PAB、FT4、TSH水平在不同嚴(yán)重程度HDP患者中存在變化，重度子癇前期患者血清PAB、FT4水平降低、TSH水平升高，更容易出現(xiàn)甲狀腺功能異常，且血清FT4、TSH水平對(duì)重度子癇前期發(fā)生存在影響，在臨床工作中有一定指導(dǎo)意義。