麻百家 陳清鋒 吳懿俊 李成章 陳旦東 張志平

我國是胃癌高發(fā)病率國家，以進(jìn)展期胃癌為主，約10.0%～18.7%胃癌患者診斷時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，胃癌肝轉(zhuǎn)移治療效果差，5年存活率5%～19%[1-2]。《胃癌肝轉(zhuǎn)移診斷與綜合治療中國專家共識(shí)（2019版）》[3]在日本《胃癌治療指南》基礎(chǔ)上擬定新的胃癌肝轉(zhuǎn)移臨床分型體系及治療決策，然而可切除或潛在可切除胃癌肝轉(zhuǎn)移患者治療選擇上是先行化療還是先行手術(shù)存在一定爭(zhēng)議。因此預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者系統(tǒng)化療療效可篩選出化療受益人群，指導(dǎo)胃癌肝轉(zhuǎn)移治療決策。列線圖是基于多因素統(tǒng)計(jì)模型預(yù)測(cè)個(gè)體臨床事件發(fā)生概率的可視化圖形工具，本研究回顧53例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料、胃鏡病理檢查結(jié)果和腹部增強(qiáng)CT影像學(xué)信息，探討影響胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效因素，并初步構(gòu)建胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效評(píng)估模型，優(yōu)化胃癌肝轉(zhuǎn)移評(píng)估體系，為制定更加合理、準(zhǔn)確的個(gè)體化診療方案提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2015年1月至2019年6月寧?？h中醫(yī)醫(yī)院普外科11例和寧波市第一醫(yī)院胃腸外科42例收治的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者共53例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)胃鏡及病理檢查診斷為胃腺癌；（2）包括B超、增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MR檢查中有2個(gè)或以上影像學(xué)檢查臨床診斷胃癌肝轉(zhuǎn)移，或肝穿刺病理檢查提示轉(zhuǎn)移性腺癌；（3）無幽門狹窄、梗阻、出血等并發(fā)癥，能夠口服藥物；（4）東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG）體力評(píng)分≤2分；（5）心肺功能良好，能夠耐受化療；（6）完成3個(gè)周期的化療，且臨床病理資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃鏡活檢病理免疫組化人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（epidermal growth factor receptor 2，Her-2）+++，或Her-2++且熒光原位雜交陽性；（2）胃癌原發(fā)病灶T分期為T4b；（3）腹部增強(qiáng)CT檢查評(píng)估D2清掃區(qū)域外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（4）彌漫性肝轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移負(fù)荷≥50%；（5）肝外轉(zhuǎn)移；（6）異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)寧海縣中醫(yī)醫(yī)院和寧波市第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有腫瘤基線評(píng)估及療效評(píng)價(jià)依據(jù)腹部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果，腫瘤分期方法采用第7版美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）TNM分期，所有患者化療3～4個(gè)周期后進(jìn)行增強(qiáng)CT檢查。療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）1.1版[4]，分為完全緩解（completely remission,CR）：腫瘤完全消失；部分緩解（partial remission,PR）：腫瘤縮?。?0%；病灶穩(wěn)定（stable diease,SD）：腫瘤縮?。?0%或增大＜20%；病灶進(jìn)展（progressive diease,PD）：腫瘤增大＞20%。療效評(píng)判為CR、PR和SD的患者為疾病控制患者。

1.3 化療方案 （1）mFOLFOX6方案：奧沙利鉑針（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000337，規(guī)格：50 mg/支）85 mg/m2，靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣針（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180321，規(guī)格：100 mg/支）400 mg/m2，靜脈滴注，第 1天；氟尿嘧啶針（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H02200605，規(guī)格：0.25 g/支）400 mg/m2，靜脈推注，第1天，2 400 mg/m2，46 h持續(xù)靜脈滴注，第1天；2周為1個(gè)周期；（2）SOX方案：替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20100150，規(guī)格：20 mg/粒）80 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；奧沙利鉑針（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000337，規(guī)格：50 mg/支）130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每3周為1個(gè)周期；（3）XELOX方案：卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20073024，規(guī)格：0.5 g/片）2 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；奧沙利鉑針（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000337，規(guī)格：50 mg/支）130 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每 3周為 1個(gè)周期；（4）其他化療方案：①FLOT方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020177，規(guī)格：30 mg/支）50 mg/m2，靜脈注射，第1天；奧沙利鉑針（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000337，規(guī)格：50 mg/支）85 mg/m2，靜脈注射，第1天；亞葉酸鈣針（廣東嶺南制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180321，規(guī)格：100 mg/支）200 mg/m2，靜脈注射，第1天；氟尿嘧啶針（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H02200605，規(guī)格：0.25 g/支），2 600 mg，靜脈注射，維持46 h，2 周為1個(gè)周期；②DOX方案：多西他賽針（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020177，規(guī)格：30 mg/支）75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；奧沙利鉑針（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20000337，規(guī)格：50 mg/支）130 mg/m2，靜脈滴注，第2天；卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20073024，規(guī)格：0.5 g/片）2 000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；每3周為1個(gè)周期。根據(jù)患者化療反應(yīng)調(diào)整藥物劑量。

1.4 腹部增強(qiáng)CT檢查評(píng)估 所有患者治療前，化療3～4周期后行腹部增強(qiáng)CT評(píng)估，所有患者均采用飛利浦64排256層CT。選用連續(xù)容積掃描模式，掃描范圍從膈頂至盆底，使用高壓注射器注入碘海醇（350 mg/ml）80 ml，注射速率為 2.5～3.0 ml/s，采用團(tuán)注追蹤法，當(dāng)腹主動(dòng)脈腔內(nèi)感興趣區(qū)CT值達(dá)到150 Hu時(shí)行動(dòng)脈期掃描，之后分別延遲30、120 s掃描獲得靜脈期和延遲期圖像。評(píng)估內(nèi)容包括肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量及分布、最大轉(zhuǎn)移灶的大?。ㄝS位掃描，測(cè)量最長(zhǎng)徑）、原發(fā)病灶大小及侵犯深度、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、影像學(xué)鑒別有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并計(jì)算胃原發(fā)病灶及肝最大轉(zhuǎn)移灶三期（動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期）峰值強(qiáng)化數(shù)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)用HR和95%CI表示。通過R語言“pROC”包繪制ROC曲線，計(jì)算AUC，通過R軟件的“rms”包構(gòu)建胃癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化治療療效列線圖預(yù)測(cè)模型，將所有危險(xiǎn)因素的評(píng)分相加，得到總分對(duì)應(yīng)的概率即為化療后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，得分越高表明患者化療后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高。采用Bootstrap法重復(fù)抽樣1 000次對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，并計(jì)算一致性指數(shù)（concordance index,c-index）確定模型區(qū)分度。繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果的一致性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效的因素分析 疾病控制31例，疾病進(jìn)展22例。單因素分析顯示，疾病控制和疾病進(jìn)展患者血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平＞5 ng/ml、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目＞3個(gè)、最大肝轉(zhuǎn)移病灶直徑≥3 cm、胃癌病灶靜脈期或延遲期增強(qiáng)、肝轉(zhuǎn)移病灶靜脈期或延遲期增強(qiáng)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。將上述差異有統(tǒng)計(jì)意義的指標(biāo)納入多因素logistic回歸，結(jié)果顯示，肝轉(zhuǎn)移數(shù)目和胃癌病灶增強(qiáng)模式是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05），見表2。

表1 影響53例胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效單因素分析[例（%）]

續(xù)表1

表2 胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效多因素logistic分析

2.2 不同因素聯(lián)合模式預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療療效分析 繪制獨(dú)立危險(xiǎn)因素肝轉(zhuǎn)移數(shù)目聯(lián)合胃癌病灶增強(qiáng)模式兩因素和血清CEA水平、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、最大肝轉(zhuǎn)移直徑、胃癌病灶增強(qiáng)模式和肝轉(zhuǎn)移病灶增強(qiáng)模式五因素的ROC曲線，結(jié)果顯示，肝轉(zhuǎn)移數(shù)目聯(lián)合胃癌病灶增強(qiáng)模式兩因素AUC為0.806，血清CEA水平、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、最大肝轉(zhuǎn)移直徑、胃癌病灶增強(qiáng)模式和肝轉(zhuǎn)移病灶增強(qiáng)模式五因素AUC為0.873，血清CEA水平、肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、最大肝轉(zhuǎn)移直徑，胃癌病灶增強(qiáng)模式和肝轉(zhuǎn)移病灶增強(qiáng)模式五因素具有更好地預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療療效價(jià)值，見圖1。

圖1 不同因素聯(lián)合模式預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療療效的ROC曲線

2.3 列線圖預(yù)測(cè)模型的建立及內(nèi)部驗(yàn)證 將上述多因素logistic回歸篩選出的變量代入列線圖模型，結(jié)局指標(biāo)選取胃癌肝轉(zhuǎn)移化療3周期后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，建立胃癌肝轉(zhuǎn)移化療有效預(yù)測(cè)模型，見圖2。根據(jù)每個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)列線圖上方的標(biāo)尺得到該因素分?jǐn)?shù)，通過對(duì)各因素評(píng)分相加得到總分，總分對(duì)應(yīng)的值即為列線圖模型預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移化療后疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。使用Bootstrap法重抽樣對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，內(nèi)部重復(fù)抽樣1 000次，同時(shí)繪制校準(zhǔn)曲線，見圖3。3條曲線走向一致且靠攏，顯示本模型的預(yù)測(cè)概率和實(shí)際概率具有較好的一致性。該模型內(nèi)部驗(yàn)證顯示：Emax=0.122，Evag=0.060，U=0.038，c-index=0.914。由此可見，本模型與理想模型最大偏移及最小偏倚小，與理想模型接近。

圖2 胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效的列線圖

圖3 胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證圖

3 討論

胃癌肝轉(zhuǎn)移因侵襲性的腫瘤行為且往往伴有其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，一直被認(rèn)為是胃癌晚期無法行根治性切除，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦根據(jù)患者體力情況行全身化療或最佳支持治療[5]。近年來，雖然化療和分子靶向生物治療取得了重大進(jìn)展，但到目前為止，治療后患者中位生存時(shí)間不超過12個(gè)月[6-7]，有學(xué)者探究了外科手術(shù)切除等針對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶局部治療的措施，部分患者獲得了生存時(shí)間的受益，顯示出多學(xué)科綜合治療對(duì)于改善胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的潛在前景。雖然REGATTA試驗(yàn)未能提高接受胃切除加術(shù)后化療晚期胃癌患者的生存期（14.3個(gè)月比16.6個(gè)月）[8]，但是AIO-FLOT3結(jié)果顯示與單獨(dú)接受化療的患者相比，接受術(shù)前化療然后行手術(shù)切除患者的生存期更長(zhǎng)（22.9個(gè)月比10.7個(gè)月）[9]。兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的設(shè)計(jì)及結(jié)果差異提示，患者選擇、手術(shù)策略和治療模式是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。從常規(guī)臨床應(yīng)用的角度出發(fā)，客觀評(píng)估胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料是研究胃癌肝轉(zhuǎn)移治療策略的必要條件，而胃癌肝轉(zhuǎn)移組織學(xué)類型、浸潤(rùn)模式和腫瘤的病理、分子生物學(xué)信息無法通過術(shù)前胃鏡等檢查來實(shí)現(xiàn)，因此針對(duì)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者建立化療療效預(yù)評(píng)估系統(tǒng)，有著重要的臨床決策指導(dǎo)意義。

腫瘤標(biāo)志物在許多研究中報(bào)道可以初步評(píng)估胃癌的疾病分期，肝轉(zhuǎn)移數(shù)目、最大肝轉(zhuǎn)移直徑、胃原發(fā)病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移評(píng)估是胃癌肝轉(zhuǎn)移分型的重要標(biāo)準(zhǔn)[10]，本研究發(fā)現(xiàn)，血清CEA水平、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、最大肝灶轉(zhuǎn)移直徑與胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療后療效評(píng)估有關(guān)，多因素logistic分析顯示肝轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效的獨(dú)立預(yù)后因素之一。影像學(xué)評(píng)估是胃癌肝轉(zhuǎn)移臨床評(píng)估分期的重要手段，目前已有多位學(xué)者報(bào)道，胃癌的CT增強(qiáng)方式因組織學(xué)類型而異，未分化型胃癌在延遲期表現(xiàn)為峰值強(qiáng)化，CT衰減值明顯高于其他類型胃癌[11]。由標(biāo)記纖維組織間質(zhì)構(gòu)成豐富的胃癌在三相螺旋CT上表現(xiàn)為逐漸強(qiáng)化。印戒細(xì)胞組織學(xué)的胃癌在門脈期比其他組織學(xué)的胃癌表現(xiàn)出更高程度的對(duì)比增強(qiáng)。大多數(shù)印戒細(xì)胞癌表現(xiàn)為惡性細(xì)胞群的彌漫性浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，并與未成熟和成熟的纖維化混雜在一起，因此往往表現(xiàn)為逐漸強(qiáng)化，成熟的瘢痕（纖維化）主要由致密的膠原纖維組成，細(xì)胞和血管較少，而早期或未成熟的纖維化則含有豐富的成纖維細(xì)胞和新生血管。有研究探討了CT增強(qiáng)與胃癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)胃癌病變動(dòng)脈期明顯增強(qiáng)與腫瘤血管生成和淋巴管侵犯有關(guān)，與血行性或淋巴性復(fù)發(fā)的高發(fā)生率有關(guān)[12]。本研究結(jié)果顯示，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者原發(fā)病灶及最大肝轉(zhuǎn)移病灶的動(dòng)脈期峰值強(qiáng)化預(yù)示較好的化療臨床獲益，動(dòng)脈期強(qiáng)化往往提示分化型胃癌病例分型，且腫瘤間質(zhì)未成熟纖維化，或許和良好的化療反應(yīng)相關(guān)，聯(lián)合胃癌肝轉(zhuǎn)移原發(fā)病灶及最大肝轉(zhuǎn)移病灶的強(qiáng)化模式評(píng)估患者化療療效具有重要臨床價(jià)值。

本研究將胃癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)臨床病理學(xué)因素納入并構(gòu)建胃癌肝轉(zhuǎn)移化療療效風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，列線圖的分?jǐn)?shù)可以更簡(jiǎn)便、更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移治療療效，可以為臨床工作提供一定的幫助。但本研究為單中心的回顧性研究，還有待外部隊(duì)列的驗(yàn)證和多中心的前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，胃癌肝轉(zhuǎn)移治療存在一定爭(zhēng)議，本文系統(tǒng)性回顧胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，結(jié)合腫瘤增強(qiáng)CT檢查的影像表現(xiàn)，分析并預(yù)測(cè)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者化療后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，初步構(gòu)建列線圖模型，對(duì)于指導(dǎo)臨床醫(yī)師胃癌肝轉(zhuǎn)移治療的臨床決策具有一定參考價(jià)值。