葉柳青 吳梅娟 鄭逸吟 梁忠

甲狀腺髄樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）是起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，相對于分化型甲狀腺癌，MTC的發(fā)病率低，僅占所有甲狀腺癌的1%～2%，但其預(yù)后相對較差，占所有甲狀腺癌相關(guān)死亡者的13%[1]，而且，MTC極易出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。已有研究證實，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后相關(guān)[2]。目前對于MTC的有效治療手段依然是外科手術(shù)，徹底的外科手術(shù)可以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。此外，機(jī)體的全身免疫狀態(tài)也與患者的預(yù)后有著密切的聯(lián)系。外周血血小板淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）可以反映機(jī)體的炎性反應(yīng)情況及免疫功能。有研究報道，許多全身炎癥標(biāo)志物與肺癌、胃癌、喉癌、肝癌、腸癌等多種惡性腫瘤的病情嚴(yán)重程度以及預(yù)后有密切聯(lián)系[3-5]，但目前關(guān)于PLR和MTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后關(guān)系的相關(guān)研究報道較少。筆者通過測定MTC患者術(shù)前PLR，探討其與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，以期為MTC患者預(yù)后評估提供理論依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2011年1月至2021年9月浙江省腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的173例MTC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)術(shù)后病理檢查確診為MTC；（2）初診病例，在手術(shù)前未接受化療、放療或內(nèi)分泌治療；（3）在術(shù)前1周內(nèi)行外周血常規(guī)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有血液系統(tǒng)疾病或急、慢性感染等影響血常規(guī)結(jié)果的疾病；（2）合并有其他器官惡性腫瘤病史；（3）臨床資料不完整或無隨訪信息。最終納入147例患者，其中男70例（47.62%），女77例（52.38%），年齡8～77（49.10±13.80）歲。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 收集并分析患者的臨床病理特征。所有患者均于手術(shù)前采集空腹靜脈血2 ml于紫色含有EDTA-K2抗凝劑的BD管中，常溫送檢，采用全自動血細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)，選取PLT和淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值，計算得出PLR，PLR=PLT/淋巴細(xì)胞計數(shù)絕對值。

1.3 隨訪 采用查閱電子病例、門診診間系統(tǒng)、打電話等方式進(jìn)行隨訪，隨訪時間截止至2022年3月31日?？偵嫫诙x為術(shù)后第1天至患者死亡或末次隨訪時間，無病生存期定義為術(shù)后第1天至患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或末次隨訪時間，計算總生存率及無病生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料用表示，非正態(tài)分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。將差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理特征進(jìn)行多因素logistic回歸，分析術(shù)前PLR的影響因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 147例MTC患者臨床病理特征 見表1。

表1 147例MTC患者的臨床病理特征[例（%）]

2.2 不同臨床病理特征患者PLR的比較 女性患者的術(shù)前PLR高于男性患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)前PLR高于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者，伴有側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者術(shù)前PLR高于無側(cè)頸淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），其他臨床病理特征間術(shù)前PLR的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同臨床病理特征MTC患者PLR的比較

2.3 不同臨床病理特征中高與低PLR患者占比的比較 根據(jù)術(shù)前PLR中位數(shù)（122.50）將147例MTC患者分為低 PLR（PLR≤122.50）組 74例和高 PLR（PLR＞122.50）組73例。兩組患者間不同性別、是否中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和是否側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。進(jìn)一步將上述3個變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的性別和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)前PLR的獨立影響因素（均P＜0.05），見表4。

表3 不同臨床病理特征中高與低PLR患者占比的比較[例（%）]

表4 MTC患者術(shù)前PLR的影響因素分析

2.4 MTC患者生存分析 中位隨訪時間為56（29，90）個月。隨訪過程中，死亡10例，5年總生存率為93.0%；術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移30例，5年無病生存率為75.2%，見圖1、2。

圖1 147例MTC患者的生存曲線

圖2 147例MTC患者的無病生存曲線

2.5 不同術(shù)前PLR的MTC患者預(yù)后的比較 術(shù)前高PLR組患者在術(shù)后更容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，無病生存率與低PLR組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而兩組患者的總生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖3、4。

圖3 不同術(shù)前PLR的MTC患者生存曲線

圖4 不同術(shù)前PLR的MTC患者無病生存曲線

3 討論

近年來大量研究證實，腫瘤相關(guān)性炎癥已被認(rèn)為是惡性腫瘤的標(biāo)志之一，惡性腫瘤也被稱之為永不愈合的炎癥。機(jī)體的炎癥反應(yīng)可以產(chǎn)生多種細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，同時腫瘤對機(jī)體的破壞也可以引起非特異性炎癥。

Schumacher等[6]提出，各種炎癥介質(zhì)的釋放會誘導(dǎo)血小板的活化增生，而活化的血小板有助于血小板衍生生長因子、血小板活化因子、血管內(nèi)皮生長因子的釋放，加速腫瘤相關(guān)血管的形成和細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而促進(jìn)腫瘤的生長和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。另外，淋巴細(xì)胞可以誘導(dǎo)各種細(xì)胞毒素的產(chǎn)生，直接或間接地發(fā)揮抗腫瘤作用，故淋巴細(xì)胞的減少同樣也會導(dǎo)致腫瘤的侵襲[7]。因此，PLR作為全身炎癥反應(yīng)的觀察指標(biāo)，可用來評估監(jiān)測機(jī)體抗腫瘤和促腫瘤免疫之間的動態(tài)平衡。

Li等[8]回顧了吉林學(xué)院中日協(xié)和醫(yī)院近十余年的患者資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLR可預(yù)測MTC包膜浸潤，高PLR與腫瘤的侵襲顯著相關(guān)，證實了PLR是MTC患者潛在的危險因素。菅雁兵等[9]研究也發(fā)現(xiàn)，高PLR與MTC患者更大的原發(fā)灶、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移數(shù)目密切相關(guān)，多因素分析結(jié)果顯示高PLR是MTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前PLR在MTC頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中呈顯著升高，同時，高PLR組患者的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率也明顯高于低PLR組患者。這進(jìn)一步證實了術(shù)前PLR對MTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測價值，高PLR可能與腫瘤的侵襲相關(guān)。

鑒于上述血小板和淋巴細(xì)胞的作用，PLR也可能是惡性腫瘤預(yù)后的有效生物標(biāo)志物。Zhou等[10]薈萃分析顯示，PLR可作為多種癌癥預(yù)后的重要生物標(biāo)志物，在胃癌、大腸癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥中,PLR升高與生存率呈負(fù)相關(guān)。Diem等[11]研究報道，在接受nivolumab治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中，治療前PLR升高與較短的總生存期和無進(jìn)展生存期相關(guān)。另外，Jiang等[12]回顧了70例MTC患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLR是MTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子，并計算出PLR預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的最佳截斷值分別為105.3和129.8，可作為補(bǔ)充標(biāo)志物，用于確定MTC患者適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。本研究中術(shù)前PLR的中位數(shù)為122.50，分析低PLR組和高PLR組患者的預(yù)后情況，結(jié)果顯示，高PLR組患者更易出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，與文獻(xiàn)報道一致。但筆者并未發(fā)現(xiàn)術(shù)前PLR與患者的總生存率有關(guān)，分析原因可能是由于本研究納入的患者中死亡病例數(shù)較少，僅有10例，隨訪時間不夠還未到達(dá)終點事件。

本研究還存在不足之處。首先，這是一個單中心的回顧性分析，存在著選擇偏倚。其次，盡管已盡可能地排除了影響全血細(xì)胞計數(shù)的疾病，但可能依然會有一些未知或無法檢測的因素影響結(jié)果。最后，需要進(jìn)一步延長隨訪時間來證實結(jié)論。

綜上所述，PLR可能與腫瘤的侵襲相關(guān)，術(shù)前PLR可用于評估MTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。而且PLR來源于血常規(guī)的檢測，數(shù)據(jù)極易獲得并且成本較低，非常有利于基層醫(yī)院推廣。