駱錦前 楊云云 高麗紅 張凌鵬

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科 上海 200433）

腎移植術(shù)后的患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑他克莫司。他克莫司代謝個(gè)體差異明顯，患者術(shù)后易繼發(fā)嚴(yán)重真菌感染[1]，臨床上常給予伏立康唑治療。他克莫司和伏立康唑之間有明顯的藥物相互作用，藥物的劑量調(diào)整不當(dāng)，會(huì)導(dǎo)致排異反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，特別是兒童患者。因此，聯(lián)合用藥需要格外關(guān)注他克莫司血藥濃度的變化，及時(shí)調(diào)整劑量。本文針對(duì)1例腎移植術(shù)后的患兒，長(zhǎng)期口服他克莫司抗排異治療后繼發(fā)真菌感染，給予伏立康唑注射液治療后導(dǎo)致他克莫司血藥濃度升高，臨床藥師結(jié)合治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）結(jié)果對(duì)他克莫司劑量進(jìn)行調(diào)整，使他克莫司血藥濃度維持在有效范圍內(nèi)，保證臨床用藥的安全性和有效性。

1 患者基本情況

患者，女，10歲，身高140 cm，體質(zhì)量23 kg。主訴：IgM腎病3年，腎移植術(shù)后2月余，確診移植術(shù)后淋巴組織增生性疾病入院。既往史：2月前在我院行全麻下行同種異體腎移植術(shù)，手術(shù)順利。此次入院診斷：慢性腎炎（膜性腎?。⒛I移植術(shù)后、EB病毒感染、移植后淋巴增殖性疾病。術(shù)后免疫抑制方案：他克莫司膠囊2.0 mg po bid（早/晚），麥考酚鈉腸溶片180 mg po（早），百令膠囊2粒po bid（早/中），五酯膠囊1粒 po bid（早/晚）。隨訪(fǎng)期間他克莫司血藥濃度維持在6～9 ng/mL之間，該濃度范圍內(nèi)患者各項(xiàng)指標(biāo)穩(wěn)定。

2 患者診療經(jīng)過(guò)

入院后第3天，他克莫司血藥濃度為6.5 ng/mL，患者當(dāng)日突發(fā)嘔吐，無(wú)法進(jìn)食，醫(yī)師將他克莫司膠囊調(diào)整為他克莫司1 mg+0.9%氯化鈉注射液50 mL微泵24 h維持。入院第4天，他克莫司血藥濃度為26.4 ng/mL，考慮到兒童與成人體內(nèi)暴露量的不同，建議他克莫司減量至0.4 mg微泵24 h維持，立即給予利妥昔單抗注射液聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉治療。入院第7天，他克莫司血藥濃度為7.0 ng/mL，建議醫(yī)師維持該方案繼續(xù)治療。入院第8天，胃鏡及腸鏡病理提示非霍奇金淋巴瘤，予CHOP方案化療。入院第15天（化療間歇第7天），真菌G試驗(yàn)1 215.1 pg/mL，考慮患者之前使用過(guò)丙種球蛋白和白蛋白等，可引起真菌G試驗(yàn)假陽(yáng)性可能，但結(jié)合大便可及霉菌，不排除真菌感染可能，經(jīng)驗(yàn)性給予卡泊芬凈50 mg ivgtt qd抗真菌治療。入院第21天（化療間歇第14天），患者一般情況可，他克莫司由0.4 mg微泵維持調(diào)整為他克莫司膠囊為2 mg po bid，在此期間胸部CT和頭顱CT均未見(jiàn)明顯異常。

3 他克莫司TDM及劑量調(diào)整

入院第29天，患者清晨開(kāi)始發(fā)作言語(yǔ)困難，中午突發(fā)肢體抽搐，牙關(guān)緊閉，持續(xù)20 min，頭顱MR平掃：左頂葉結(jié)節(jié)，考慮腦膿腫可能尚存，卡泊芬凈調(diào)整為伏立康唑，首日劑量為0.1 g ivgtt q12h（4 mg/kg），維持劑量為0.08 g ivgtt q12h（3 mg/kg），他克莫司血藥濃度為4.7 ng/mL。將他克莫司調(diào)整為0.4 mg微泵24 h維持。

他克莫司與伏立康唑合用第7天，他克莫司血藥濃度為9.9 ng/mL，考慮患者目前可以口服，當(dāng)日醫(yī)師調(diào)整為他克莫司膠囊2 mg po q12h。他克莫司與伏立康唑合用第10天，他克莫司血藥濃度為26.4 ng/mL，臨床藥師綜合分析患者的用藥情況，考慮為伏立康唑?qū)е滤四狙帩舛壬?，建議醫(yī)師將他克莫司膠囊減量為1 mg po q12h。他克莫司與伏立康唑合用第13天，他克莫司血藥濃度為10.6 ng/mL，臨床藥師建議醫(yī)師將他克莫司膠囊減量為0.75 mg po q12h，醫(yī)師考慮他克莫司膠囊規(guī)格為0.5 mg，0.75 mg不方便患者操作。因此，醫(yī)師給予他克莫司膠囊0.5 mg po bid。他克莫司與伏立康唑合用第18天，他克莫司血藥濃度為4.4 ng/mL，臨床藥師再次建議醫(yī)師將他克莫司膠囊加量為0.75 mg po q12h，醫(yī)師予以采納，劑量調(diào)整后第3天他克莫司血藥濃度為6.2 ng/mL?；颊吆罄m(xù)一般狀況可，未再出現(xiàn)發(fā)熱及精神癥狀（表1）。

表1 他克莫司與伏立康唑合用前后他克莫司谷濃度（C0）和C0/他克莫司日劑量（D）比值的變化

4 討論

4.1 伏立康唑引起他克莫司濃度升高原因分析

根據(jù)相關(guān)指南[2]，腎移植術(shù)后的患者，在高度可疑侵襲性曲霉病時(shí)，應(yīng)早期進(jìn)行抗真菌治療，本患兒具有感染曲霉菌的高危因素：器官移植術(shù)后、免疫力低下和糖皮質(zhì)激素藥物使用，結(jié)合患者治療期間G試驗(yàn)升高。由于G試驗(yàn)對(duì)于曲霉菌的感染為非特異性的，但因大便可及霉菌，不排真菌感染可能，因此本例患者可行臨床診斷治療（又稱(chēng)先發(fā)治療），即針對(duì)臨床有宿主因素、環(huán)境因素或臨床特點(diǎn)的高危移植受者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)（影像學(xué)和微生物學(xué)相關(guān)項(xiàng)目），發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果立即開(kāi)始抗真菌治療，推薦伏立康唑或兩性霉素B脂質(zhì)體作為初始治療[2]，因此該患者初始抗真菌藥物選擇卡泊芬凈不合理?；颊咴谥委熤型话l(fā)癲癇，同時(shí)頭顱CT顯示腦膿腫可能尚在，非感染因素致顱內(nèi)病變待排，中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌感染不能排除。中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉菌首選藥物為伏立康唑，在各種侵襲性曲霉菌病中，該感染的死亡率最高[3]，因此該患者將卡泊芬凈調(diào)整為伏立康唑?yàn)楹侠淼摹?/p>

盡管伏立康唑升高他克莫司濃度的機(jī)制已經(jīng)較為明確，CYP3A酶是伏立康唑和他克莫司的主要代謝酶之一，伏立康唑可通過(guò)抑制真菌細(xì)胞膜上的CYP3A4酶，損傷真菌細(xì)胞膜，改變其通透性，進(jìn)而引起他克莫司代謝減慢，血藥濃度升高[4]。另外，他克莫司是P-糖蛋白的底物之一，P-糖蛋白能夠阻止他克莫司在淋巴細(xì)胞內(nèi)的蓄積，已有研究發(fā)現(xiàn)，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋是酵母菌P-糖蛋白的同源物，伏立康唑能與P-糖蛋白發(fā)生作用，和其他藥物有效競(jìng)爭(zhēng)其介導(dǎo)的主動(dòng)外排[3]。因此，伏立康唑可通過(guò)抑制肝臟內(nèi)CYP3A4酶和P-糖蛋白活性，使他克莫司在肝臟內(nèi)消除減慢，造成藥物蓄積，引起他克莫司血藥濃度升高。

4.2 他克莫司劑量調(diào)整

目前關(guān)于兩者的相互作用的研究多局限于成人。各項(xiàng)成人研究發(fā)現(xiàn)，與他克莫司單獨(dú)用藥相比，聯(lián)用伏立康唑后，他克莫司的清除率下降0.65倍，建議他克莫司下調(diào)為原劑量的0.35倍，與說(shuō)明書(shū)推薦的減量至1/3相近[5]。在一項(xiàng)肝移植研究中發(fā)現(xiàn)，與單用他克莫司相比，靜脈注射和口服聯(lián)用伏立康唑分別使他克莫司C0/D增加了642.1%和994.1%[6]。1例腎移植術(shù)后合并肺部真菌感染的患者聯(lián)用伏立康唑和他克莫司后，他克莫司濃度＞30 ng/mL，其根據(jù)需要濃度逐步將他克莫司劑量調(diào)整為原來(lái)的1/5[7]，對(duì)于成人患者同時(shí)使用他克莫司與伏立康唑時(shí)，建議他克莫司減量至原來(lái)的1/3。

根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合該患者的實(shí)際情況，該患者體內(nèi)的他克莫司目標(biāo)C0范圍為5～10 ng/mL。聯(lián)用伏立康唑后，本例患者在口服他克莫司轉(zhuǎn)為靜脈制劑時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)將靜脈的轉(zhuǎn)換為口服劑量的1/3后，發(fā)現(xiàn)該患兒的他克莫司C0高達(dá)26.4 ng/mL。本例患兒與單用靜脈注射0.4 mg他克莫司相比，聯(lián)用伏立康唑后，他克莫司的平均C0/D值增加110.6%；單用口服2 mg bid他克莫司與聯(lián)用伏立康唑相比后，他克莫司的平均C0/D值增加380.0%。因此，他克莫司在不同的給藥途徑下，伏立康唑?qū)和颊咚四镜臐舛壬叩某潭炔町惷黠@，且兒童與成人在體內(nèi)的代謝存在差異。臨床藥師在該患者使用他克莫司靜脈給藥時(shí)，未能及時(shí)根據(jù)他克莫司血藥濃度進(jìn)行劑量的調(diào)整，后續(xù)在患者使用他克莫司口服制劑與伏立康唑聯(lián)合用藥時(shí)，根據(jù)他克莫司的專(zhuān)家共識(shí)及患者在長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中維持的有效濃度范圍[2]，對(duì)患者先后進(jìn)行了3次劑量調(diào)整，保證了他克莫司治療的安全性和有效性。

5 結(jié)語(yǔ)

本例患者為1例腎移植術(shù)后的繼發(fā)真菌感染的患兒，藥師在治療過(guò)程中結(jié)合TDM協(xié)助醫(yī)師制定抗真菌藥物和免疫抑制藥物的劑量方案，保證了患者在治療期間藥物治療的有效性及安全性。由于他克莫司個(gè)體差異大，影響因素多，國(guó)內(nèi)外均需結(jié)合TDM進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)整，伏立康唑?qū)λ四镜挠绊懺趦和颊唧w內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)不同于成人，導(dǎo)致其劑量調(diào)整困難。臨床藥師需要結(jié)合TDM結(jié)果協(xié)助醫(yī)師對(duì)劑量進(jìn)行干預(yù)和調(diào)整，保證臨床使用的安全性和有效性。因此，對(duì)于兒童患者他克莫司與伏立康唑合用時(shí)，可結(jié)合TDM先將他克莫司劑量減少至原來(lái)的1/2，后續(xù)根據(jù)血藥濃度調(diào)整。