方笑語(yǔ)

（上海藥品審評(píng)核查中心 上海 201210）

放射性藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于疾病早期發(fā)現(xiàn)和炎癥組織成像診斷，是分子影像和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石。隨著放射性免疫治療和放射性多肽類(lèi)及配體類(lèi)藥物治療的進(jìn)步，腫瘤領(lǐng)域的放射性診療呈現(xiàn)持續(xù)地快速發(fā)展，但相關(guān)監(jiān)管政策與技術(shù)指導(dǎo)原則尚處于滯后狀態(tài)。本文對(duì)放射性藥品研發(fā)上市情況、國(guó)內(nèi)放射性藥物生產(chǎn)狀況及國(guó)內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)進(jìn)行比較分析，探討該行業(yè)目前國(guó)內(nèi)發(fā)展主要面臨問(wèn)題并提出監(jiān)管策略建議。

1 放射性藥品研發(fā)上市情況

放射性藥物按照醫(yī)療用途可分為體外放射性診斷試劑、體內(nèi)放射性診斷用藥品、體內(nèi)放射性治療用藥品。目前國(guó)內(nèi)大多為國(guó)外已上市多年品種的仿制藥，且各制藥公司品種重疊嚴(yán)重，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)能力不足。特別是為達(dá)到精準(zhǔn)診療目的，近些年提出的靶向放射配體療法（radioligand therapy，RLT），使得世界各國(guó)加強(qiáng)對(duì)體內(nèi)診斷、治療用特異性配體靶向藥物的研發(fā)[1-2]，這類(lèi)藥品與其他腫瘤治療方法相比，具有劑量安全，不受常規(guī)耐藥性機(jī)制影響的特點(diǎn)[2]，但我國(guó)在這方面發(fā)展較為滯后，相關(guān)放射性藥品申報(bào)與上市數(shù)量有限。

1.1 體外放射性診斷試劑

體外放射性診斷試劑目前常用的包括如碘[125I]系列放射免疫分析藥盒、胰島素放射免疫診斷試劑等。由于近些年在放射性免疫分析（radioimmunoassay，RIA）基礎(chǔ)上，逐漸發(fā)展起來(lái)酶免疫分析、熒光免疫、時(shí)間分辨熒光和化學(xué)發(fā)光等非同位素標(biāo)記免疫分析技術(shù)，使得傳統(tǒng)的RIA使用市場(chǎng)逐漸縮小。自上世紀(jì)九十年代后，國(guó)外RIA所占體外檢測(cè)份額開(kāi)始逐年下降，而我國(guó)也在2000年后，放射免疫分析藥盒生產(chǎn)單位減少到不足10家[3]。

1.2 體內(nèi)放射性診斷用藥品

主要包括單光子放射藥物和正電子放射藥物。國(guó)內(nèi)上市正電子類(lèi)僅有用于腫瘤和心腦血管顯像的氟[18F]脫氧葡萄糖注射液（18F-FDG），單光子放射藥物主要包括锝[99mTc]標(biāo)記系列藥物。而國(guó)外，僅配合RLT出現(xiàn)的放射性核素偶聯(lián)藥物（radionuclide drug conjugates，RDC），在近5年就已相繼出現(xiàn)上市報(bào)道。68Ga-DOTA-TOC作為診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的新型放射性顯影劑于2019年成為FDA批準(zhǔn)的第1個(gè)68Ga標(biāo)記多肽的放射性藥物[4]。2020年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Telix Pharmaceuticals公司的68Ga-PSMA上市，成為首個(gè)獲批用于前列腺癌和PSMA陽(yáng)性病變患者的診斷藥物，其研究表明在高危前列腺癌隊(duì)列中的診斷性能優(yōu)于磁共振成像[5]。

1.3 體內(nèi)放射性治療用藥品

目前我國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了2款該類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)口新藥上市，即2020年8月拜耳獲得批準(zhǔn)的氯化鐳[223Ra]注射液和2022年2月遠(yuǎn)大醫(yī)藥集團(tuán)之聯(lián)營(yíng)公司Sirtex公司的釔[90Y]微球注射液，暫無(wú)本土企業(yè)新藥研發(fā)上市。2018年，美國(guó)諾華公司的177Lu-DOTA-TATE獲得FDA批準(zhǔn)上市，這是全球首個(gè)獲批的多肽受體放射性治療藥物，用于治療生長(zhǎng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[6]。2021年6月FDA又授予諾華其177Lu-PSMA-617突破性藥物資格，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌[2]。

2 國(guó)內(nèi)放射性藥物生產(chǎn)狀況

放射性藥品的生產(chǎn)工藝一般經(jīng)過(guò)醫(yī)用核素生產(chǎn)、合成配體、配體標(biāo)記等步驟。醫(yī)藥核素生產(chǎn)主要通過(guò)反應(yīng)堆輻照、加速器、核素發(fā)生器3種方式，而反應(yīng)堆輻照由于產(chǎn)量大、成本低等優(yōu)點(diǎn)，是制備醫(yī)用核素最重要、最常用的方法。由于多種原因，目前我國(guó)除少量131I和177Lu外，其他反應(yīng)堆輻照醫(yī)用核素均完全依賴(lài)于進(jìn)口，嚴(yán)重阻礙我國(guó)放射性藥物及核醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

相對(duì)來(lái)說(shuō)，配體的生產(chǎn)廠家在國(guó)內(nèi)眾多，供給充足。對(duì)配體進(jìn)行標(biāo)記，即是對(duì)化合物中某一個(gè)或多個(gè)原子或其化學(xué)基團(tuán)用易辯認(rèn)的放射性核素進(jìn)行取代的過(guò)程。例如對(duì)正電子類(lèi)放射性藥物標(biāo)記，是在自動(dòng)合成系統(tǒng)及配套設(shè)備組成的全自動(dòng)卡套式放射性藥物標(biāo)記模塊上完成。國(guó)產(chǎn)放射性自動(dòng)化模塊多為傳統(tǒng)固定管道加電磁閥結(jié)構(gòu)，通常用于11C和18F標(biāo)記的生產(chǎn)。目前國(guó)外已實(shí)現(xiàn)68Ga、177Lu等金屬核素對(duì)小分子、多肽和抗體的全自動(dòng)放射性標(biāo)記[7]，我國(guó)放射性自動(dòng)化模塊已無(wú)法滿(mǎn)足生產(chǎn)要求?？上驳氖?，國(guó)產(chǎn)全自動(dòng)卡套式模塊設(shè)計(jì)研究已有報(bào)道（圖1）[8]，但離商業(yè)化生產(chǎn)使用還有一段距離。

圖1 國(guó)產(chǎn)68Ga-FAPI-04卡套示意圖（左）和Smartlab 20M模塊實(shí)景圖（右）

3 國(guó)內(nèi)外監(jiān)管法規(guī)比較分析

3.1 國(guó)外放射性藥品相關(guān)法規(guī)政策和指南

為了更好地監(jiān)管放射性藥品行業(yè)發(fā)展，國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)相繼推出或更新了相關(guān)的法規(guī)及指導(dǎo)原則。2009年，歐盟發(fā)布了GMP附錄3：放射性藥品生產(chǎn)，除了明確GMP相關(guān)要求，也指出反應(yīng)堆、回旋加速器核素生產(chǎn)為非GMP部分。2020年4月，國(guó)際原子能機(jī)構(gòu)和WHO發(fā)布了“放射性藥品GMP指南”正式版，明確了適用場(chǎng)景，同時(shí)強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證和確認(rèn)的重要性。國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）于2021年4月發(fā)布了GMP附錄3，其內(nèi)容與歐盟完全一致。加拿大衛(wèi)生部于2020年9月發(fā)布了更新后的GMP指南附件3B：正電子發(fā)射型放射性藥物，用于對(duì)這類(lèi)具有獨(dú)特的生產(chǎn)、質(zhì)量控制和處理特點(diǎn)的藥品進(jìn)行額外的指導(dǎo)。隨著美國(guó)FDA審批流程的改革，一些指導(dǎo)原則也相繼出臺(tái)（表1）。

表1 FDA發(fā)布的放射性藥物指導(dǎo)原則

3.2 我國(guó)放射性藥品相關(guān)法規(guī)政策和指南

2021年6月，國(guó)家原子能機(jī)構(gòu)聯(lián)合科技部等7部門(mén)正式發(fā)布《醫(yī)用同位素中長(zhǎng)期發(fā)展規(guī)劃（2021—2035年）》，旨在推動(dòng)醫(yī)用同位素技術(shù)研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展，重點(diǎn)要求針對(duì)國(guó)外已應(yīng)用于臨床的放射性診療藥物，加強(qiáng)技術(shù)研發(fā)力度，獲得一批具備自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的放射性新藥。

我國(guó)于2006年發(fā)布《醫(yī)療機(jī)構(gòu)制備正電子類(lèi)放射性藥品管理規(guī)定》，旨在規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)正電子放射性藥品制備和使用，該規(guī)定一直沿用至今。我國(guó)也于2012年12月針對(duì)放射性藥品特點(diǎn)，發(fā)布了GMP（2010年修訂）的附錄六：放射性藥品，用于更好地規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)放射性藥品行為。為了加強(qiáng)放射性藥品的管理，我國(guó)在2022年3月根據(jù)國(guó)務(wù)院令752號(hào)對(duì)1989年國(guó)務(wù)院頒布的《放射性藥品管理辦法》進(jìn)行了第3次修正，將其中企業(yè)生產(chǎn)許可、經(jīng)營(yíng)許可審批權(quán)限下放至省級(jí)，強(qiáng)化了省級(jí)機(jī)構(gòu)監(jiān)管責(zé)任，進(jìn)一步推進(jìn)“放管服”改革，優(yōu)化營(yíng)商環(huán)境。

為了指導(dǎo)國(guó)內(nèi)放射性藥物研究，2020年和2021年我國(guó)相繼出臺(tái)了2個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，見(jiàn)表2。

表2 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的放射性藥物指導(dǎo)原則

3.3 國(guó)內(nèi)相關(guān)法規(guī)指南有待完善

針對(duì)放射性藥物研究，我國(guó)僅針對(duì)體內(nèi)診斷藥物制定了兩個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)體內(nèi)治療藥物的臨床評(píng)價(jià)與非臨床研究還未出臺(tái)相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)。近年來(lái)國(guó)外RLT療效突出，我國(guó)一些品種也處于申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段，急需出臺(tái)相應(yīng)的技術(shù)指南指導(dǎo)國(guó)內(nèi)企業(yè)研究。

在生產(chǎn)方面，監(jiān)管部門(mén)針對(duì)放射性藥品的特殊性，進(jìn)行了一些法規(guī)實(shí)施的細(xì)化，如：2022年1月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)放射性藥品管理有關(guān)事宜的通告（2022年 第5號(hào)），對(duì)即時(shí)標(biāo)記放射性藥品連續(xù)三批樣品檢驗(yàn)調(diào)整至生產(chǎn)企業(yè)取得生產(chǎn)許可證后進(jìn)行，可結(jié)合GMP檢查動(dòng)態(tài)批同步開(kāi)展等。但仍存在部分法規(guī)實(shí)施不適用的現(xiàn)象，如我國(guó)GMP（2010年修訂）附錄六：放射性藥品，規(guī)定放射性成品留樣量應(yīng)當(dāng)能夠滿(mǎn)足注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2倍的全檢量。但根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際情況，生產(chǎn)量較少的藥品（如18F-FDG），可能無(wú)法達(dá)到2倍留樣量。對(duì)此類(lèi)情形，歐盟GMP附錄3規(guī)定單獨(dú)或少量生產(chǎn)的產(chǎn)品，或其貯存可引起特殊問(wèn)題的產(chǎn)品的取樣或留樣，可在獲得主管機(jī)構(gòu)同意后，規(guī)定其他條件。我國(guó)可以參考國(guó)外機(jī)構(gòu)根據(jù)不同半衰期品種的特點(diǎn)制定靈活的監(jiān)管要求。對(duì)于放射性藥品委托檢驗(yàn)管理，我國(guó)尚無(wú)明確的文件規(guī)定。一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)不具備全檢條件，是否可以將追溯性檢驗(yàn)項(xiàng)目委托第三方，同樣沒(méi)有文件明確規(guī)定。

在放射性藥品銷(xiāo)售管理方面，我國(guó)現(xiàn)行藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范中尚無(wú)針對(duì)放射性藥品經(jīng)營(yíng)管理的條款或附錄，監(jiān)督檢查中往往以藥品GMP產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回章節(jié)中的相關(guān)要求作為標(biāo)準(zhǔn)，建議國(guó)家藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)借鑒國(guó)際上相對(duì)成熟的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合實(shí)際情況，優(yōu)化放射性藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)管理規(guī)范，以推動(dòng)我國(guó)放射性藥品高質(zhì)量發(fā)展。

4 目前國(guó)內(nèi)放射性藥品發(fā)展面臨的問(wèn)題及監(jiān)管策略的建議

4.1 企業(yè)創(chuàng)新力度不足，建議政策支持及發(fā)展指引

我國(guó)放射性藥物企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足，市場(chǎng)沒(méi)被充分挖掘。國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)針對(duì)放射性藥品新藥的研發(fā)、申報(bào)和審評(píng)審批給予一些政策上的寬松與支持。在我國(guó)，體內(nèi)放射性治療用密封籽源類(lèi)產(chǎn)品及體外放射性診斷試劑需按照藥品注冊(cè)審批管理，而美國(guó)FDA將其劃歸為醫(yī)療器械，由器械和放射產(chǎn)品健康中心下設(shè)的體外診斷試劑和放射安全辦公室負(fù)責(zé)管理。與中國(guó)最大的不同，F(xiàn)DA對(duì)于大部分醫(yī)療器械屬于事后監(jiān)管，且密封籽源類(lèi)產(chǎn)品在《聯(lián)邦法規(guī)典》第21篇892.5730部規(guī)定中豁免上市前通告，僅需在FDA系統(tǒng)中完成企業(yè)注冊(cè)和產(chǎn)品列示即可，省去了繁瑣的審批流程。

我國(guó)放射性藥品自主創(chuàng)新性缺乏，同質(zhì)化比較嚴(yán)重，即便如此，自主設(shè)計(jì)的生產(chǎn)設(shè)備組件商業(yè)轉(zhuǎn)化率低。監(jiān)管機(jī)構(gòu)可舉辦行業(yè)發(fā)展供需推介會(huì)，加強(qiáng)高校與企業(yè)合作。與此同時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也可建立國(guó)際性交流平臺(tái)，邀請(qǐng)國(guó)外放射性藥企專(zhuān)家進(jìn)行行業(yè)介紹，如國(guó)際上新核素的藥物設(shè)計(jì)應(yīng)用，有利于加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外企業(yè)的合作，借鑒國(guó)際前沿性研發(fā)思路。

4.2 監(jiān)管條線較多，建議相關(guān)部門(mén)加強(qiáng)溝通，共建監(jiān)管方案

放射性藥品除本身的藥品屬性外，它同時(shí)具有同位素產(chǎn)品和危險(xiǎn)品的屬性，因此放射性藥品注冊(cè)過(guò)程中，除國(guó)家藥監(jiān)局外，還涉及國(guó)防科技工業(yè)主管部門(mén)、國(guó)務(wù)院環(huán)境部等部門(mén)審批，各部門(mén)監(jiān)管考慮各自的側(cè)重點(diǎn)，相互支持性不強(qiáng)。

建議藥品監(jiān)管部門(mén)牽頭，了解企業(yè)訴求，積極與其他主管部門(mén)溝通，將放射性藥品發(fā)展中的難點(diǎn)痛點(diǎn)與各方管理要求對(duì)接，構(gòu)建多部門(mén)協(xié)商合作機(jī)制，在達(dá)成共識(shí)的前提下、不影響藥品質(zhì)量安全的基礎(chǔ)上、利用互聯(lián)網(wǎng)+等技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行結(jié)果互認(rèn)、根據(jù)監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)制定靈活的審批流程，共建一套科學(xué)高效的監(jiān)管體系，促進(jìn)新藥早日上市。

另外，基于放射性藥品需要預(yù)約標(biāo)記配送的特殊要求，建議國(guó)家進(jìn)一步建立統(tǒng)一、科學(xué)的放射性藥品運(yùn)輸配送細(xì)化標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵(lì)引進(jìn)國(guó)內(nèi)具有危險(xiǎn)品運(yùn)輸服務(wù)團(tuán)隊(duì)及經(jīng)驗(yàn)資質(zhì)的大型物流企業(yè)涉入配送服務(wù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)可引導(dǎo)企業(yè)建立專(zhuān)業(yè)化放射性藥品配送團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)資源的高效配置和利用，釋放藥品生產(chǎn)企業(yè)更多活力投身到藥物研發(fā)和生產(chǎn)活動(dòng)中。

4.3 專(zhuān)業(yè)性監(jiān)管人才缺乏，建議注重專(zhuān)業(yè)隊(duì)伍建設(shè)，科學(xué)監(jiān)管

放射性藥品專(zhuān)業(yè)性強(qiáng)，但國(guó)內(nèi)高校往往在專(zhuān)業(yè)設(shè)置上把它歸為藥學(xué)專(zhuān)業(yè)的一個(gè)分支，很少單獨(dú)設(shè)置，而醫(yī)學(xué)院校中核醫(yī)學(xué)或醫(yī)學(xué)影像學(xué)專(zhuān)業(yè)更偏重放射性藥品臨床應(yīng)用，較少涉及放射性藥品的機(jī)理研究、質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝等，因而這方面人才儲(chǔ)備少，尤其是專(zhuān)業(yè)化的監(jiān)管人才更是匱乏。

目前國(guó)內(nèi)企業(yè)尚未有RDC類(lèi)藥物生產(chǎn)上市銷(xiāo)售，這類(lèi)藥物不同于傳統(tǒng)放射性藥物，主要由介導(dǎo)靶向定位作用的抗體、連接臂、螯合物和放射性同位素構(gòu)成。生產(chǎn)上如何管控其工藝穩(wěn)定、質(zhì)量均一等，是需要國(guó)內(nèi)監(jiān)管人員思考的。建議藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)與國(guó)內(nèi)外高校進(jìn)行合作，建立一批監(jiān)管人才培養(yǎng)基地，開(kāi)設(shè)放射性藥品知識(shí)相關(guān)課程，滿(mǎn)足監(jiān)管人員繼續(xù)教育需求，注重專(zhuān)業(yè)化放射性藥品監(jiān)管人才隊(duì)伍培養(yǎng)。與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可積極爭(zhēng)取與國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作開(kāi)展人員交流和培訓(xùn)機(jī)會(huì)，吸取國(guó)外對(duì)放射性藥品企業(yè)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)。

5 結(jié)語(yǔ)

隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，我國(guó)的放射性藥物市場(chǎng)迅速擴(kuò)大。但如上文所述，我國(guó)自主原創(chuàng)性放射性藥物缺乏，醫(yī)用核素主要依賴(lài)于進(jìn)口，相較于近年來(lái)國(guó)外法規(guī)的更新，我國(guó)在放射性藥品監(jiān)管法規(guī)方面仍有待完善。本文探討了目前國(guó)內(nèi)放射性藥物發(fā)展面臨的主要問(wèn)題，建議相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)放射性藥品企業(yè)發(fā)展進(jìn)行政策支持與引導(dǎo)，加強(qiáng)多部門(mén)間的溝通，共建監(jiān)管體系，同時(shí)注重專(zhuān)業(yè)化隊(duì)伍建設(shè)，進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管，以促進(jìn)國(guó)內(nèi)該行業(yè)發(fā)展。