杜雅萌，康寧，趙黎莉，白碩文，李倩倩，牛小霞，李嘉，紀冬，王春艷*

1解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病醫(yī)學部，北京 100039；2首都醫(yī)科大學研究生院，北京 100069；3蘭州大學第一人民醫(yī)院肝病科，甘肅 蘭州 730000；4天津市第二人民醫(yī)院肝病科，天津 300010

食管-胃底靜脈曲張(esophago-gastric fundal varices，EGV)是乙型肝炎肝硬化常見且嚴重的并發(fā)癥，其一旦發(fā)生出血可能危及患者生命[1-2]，因此早期發(fā)現(xiàn)EGV至關重要。目前診斷EGV的金標準仍是胃鏡檢查，我國及美國肝病研究協(xié)會均建議初次確診肝硬化的患者應做胃鏡檢查，代償期肝硬化患者應每2～3年進行1次胃鏡檢查[3-4]。但有研究顯示，50%的肝硬化患者在初次確診后的10年內不會發(fā)展為EGV，高?；颊邇H占所有EGV患者的15%～25%[5-8]，因此，對所有肝硬化患者特別是低危人群進行定期的內鏡篩查會增加非必要的侵入性手術及額外的經(jīng)濟負擔。另外，由于胃鏡存在侵入性、費用高及可誘發(fā)出血等缺點，患者依從性差，無法作為常規(guī)檢查反復應用及長期隨訪。目前已經(jīng)建立了多種識別是否存在EGV的無創(chuàng)預測模型，包括肝硬度-脾直徑-血小板評分(LSPS)、谷草轉氨酶與血小板比值指數(shù)(APRI)、纖維化4因子指數(shù)(FIB-4)等[9]。本研究旨在探討乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)生EGV的高危因素，并分析上述預測模型對此類患者的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月－2019年12月于解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心及天津市第二人民醫(yī)院診治的470例乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床資料?；颊吣挲g(48.9±10.2)歲，其中男348例(74%)，女122例(26%)，174例(37.0%)HBV DNA陽性。肝硬化診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[10]。納入標準：(1)年齡18～75歲；(2)診斷為乙型肝炎肝硬化；(3)Child-Pugh分級A級；(4)入院2周內完善電子胃鏡檢查及FibroTouch檢測。排除標準：(1)合并其他病毒感染，包括甲、丙、戊型肝炎病毒；(2)酒精性、非酒精性、自身免疫性、藥物性及遺傳代謝性肝硬化；(3)失代償期肝硬化，如腹水、EGV破裂出血及肝性腦病等；(4)既往接受過脾切除術、脾栓塞、經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術及內鏡下治療等；(5)合并肝癌、肝臟切除史、門靜脈血栓或門靜脈海綿樣變；(6)電子胃鏡檢查結果記錄不詳或臨床資料不完整。本研究獲得解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)院中心倫理委員會批準(2020056D)。

1.2 一般資料及實驗室指標收集 一般資料包括性別、年齡、身高及體重等。實驗室指標包括白細胞(white blood cells，WBC)、血小板(platelet，PLT)、血紅蛋白(hemoglobin，HGB)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin，DBIL)、白蛋白(albumin，ALB)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)。根據(jù)實驗室指標計算APRI、FIB-4。計算公式如下[11]：APRI=(AST/正常值上限×100)/PLT(×109/L)。FIB-4=[年齡×AST(U/L)]/[PLT(×109/L)×√ALT(U/L)]。

1.3 影像學及胃鏡檢查 腹部超聲檢查由具有豐富超聲檢查經(jīng)驗的醫(yī)師完成，測定脾直徑(spleen diameter，SD)及門靜脈內徑(portal vein diameter，PVD)。脾直徑定義為電子卡鉗在圖像監(jiān)視器上脾門水平上的最大縱向尺寸[8]。采用FibroTouch(無錫海斯凱爾醫(yī)學技術有限公司)檢測肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)，測量10次后取其中位數(shù)。LSPS值=肝硬度值(kPa)×脾直徑(cm)/PLT計數(shù)(×109/L)[8]。胃鏡檢查使用日本奧林巴斯電子胃鏡Q260。EGV診斷標準參照《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[3]，評估患者有無EGV，并采用我國LDRf標準進行分型。

1.4 研究方法 采用單因素及l(fā)ogistic回歸篩選EGV發(fā)生的高危因素；采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(ROC)曲線，確定曲線下面積(AUC)及診斷界值，并計算相應的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值，比較EGV高危因素與LSPS、APRI、FIB-4無創(chuàng)預測模型對EGV的診斷效能；比較LSPS對不同嚴重程度EGV的診斷價值，以及不同LSPS截斷值對EGV的診斷價值。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 26.0軟件進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。采用Spearman相關分析LSPS值與EGV嚴重程度的相關性。組間AUC的比較采用Z檢驗。P＆lt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組乙型肝炎肝硬化代償期患者一般資料比較 根據(jù)胃鏡檢查結果，470例患者中無EGV組292例，EGV組178例，其中128例輕度、35例中度、15例重度。兩組年齡、BMI、HGB、ALT、ALB、HBsAg、HBeAg及HBV DNA比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＆gt;0.05)，而兩組性別、WBC、PLT、AST、TBIL、SD、PVD及LSM比較差異有統(tǒng)計學意義(P＆lt;0.05，表1)。

表1 兩組乙型肝炎肝硬化代償期患者一般資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups of patients with HBV-related compensated cirrhosis

2.2 乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)生EGV的危險因素分析 以單因素分析中P＆lt;0.05的變量為自變量，以EGV為因變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結果顯示，低PLT、高SD及高LSM是乙型肝炎肝硬化代償期患者發(fā)生EGV的危險因素(P＆lt;0.05，表2)。

表2 乙型肝炎肝硬化代償期EGV影響因素的單因素與多因素logistic回歸分析結果Tab.2 Univariate and multivariate logistic regression analysis of EGV risk in HBV-related compensated cirrhosis

2.3 相關指標與多種模型評價EGV的效能分析 基于logistic回歸分析的結果，將EGV的高危因素PLT、SD、LSM與3個預測模型(LSPS、APRI、FIB-4)進行比較，結果顯示，LSPS評估EGV的AUC明顯大于PLT、SD、LSM、APRI及FIB-4(圖1)。

圖1 相關指標與多種模型診斷乙型肝炎肝硬化EGV的ROC曲線Fig.1 The ROC curves of various indicators and models for diagnosis of EGV in hepatitis B cirrhosis

2.4 LSPS對不同嚴重程度EGV的診斷價值 EGV組的LSPS值為[2.7(1.3，5.0)]，明顯高于無EGV組的[1.0(0.5，1.7)]，差異有統(tǒng)計學意義(P＆lt;0.001，圖2A)；LSPS值隨EGV程度的加重而逐漸升高，輕度EGV為1.2(0.6，2.3)，中度EGV為4.6(2.9，8.1)，重度EGV為5.9(3.0，8.4)。Spearman相關分析顯示，LSPS值與EGV嚴重程度呈正相關(r=0.426，P＆lt;0.001，圖2B)。ROC曲線分析顯示，LSPS值＆gt;3.5提示EGV發(fā)生風險大，對應的特異度、陽性預測值分別為93.6%、79.8%；LSPS值＆lt;1.3提示EGV發(fā)生風險小，對應的敏感度、陰性預測值分別為75.5%、81.1%(表3)。本研究中37.7%(177/470)的患者LSPS值低于該閾值1.3。

表3 不同LSPS截斷值對乙型肝炎肝硬化代償期EGV的診斷價值Tab.3 Diagnostic accuracy of LSPS for prediction of EGV in hepatitis B cirrhosis

圖2 LSPS與不同程度乙型肝炎肝硬化EGV的關系Fig.2 Correlation between LSPS and different degrees of EGV in Hepatitis B cirrhosis

3 討 論

在我國，乙型肝炎病毒感染是肝硬化最常見的病因。有研究發(fā)現(xiàn)，代償期肝硬化患者的中位生存期可長達12年，而EGV已成為影響代償期肝硬化患者預后的重要因素[7]。目前胃鏡仍然是篩查靜脈曲張的重要手段，由于靜脈曲張具有變動性，且不同內鏡醫(yī)師對靜脈曲張的評判存在差異，導致文獻報道的靜脈曲張患病率在24%～80%范圍內波動[6]。一項來自美國的研究納入了4230例肝硬化患者，其中僅有約1/3的患者接受了胃鏡檢查[12]。通過胃鏡進行篩查和隨訪會造成巨大的時間成本和經(jīng)濟負擔[13]。如何實現(xiàn)代償期肝硬化患者的靜脈曲張分層管理是目前研究的熱點。

2015年版的Baveno Ⅵ共識提出部分代償期慢性進展期肝病(compensated advanced chronic liver disease，cACLD)患者和Child-Pugh分級A級肝硬化患者不必行胃鏡篩查，可通過無創(chuàng)性指標進行隨訪，如LSM、PLT可用于cACLD患者EGV風險的評估及監(jiān)測。采用LSM＆lt;20 kPa且PLT＆gt;150×109/L的標準可使15%～35%的代償期肝硬化患者免于胃鏡檢查[14]。既往多項研究表明，LSM及PLT對丙型肝炎肝硬化及酒精性肝硬化患者的EGV風險具有良好的評估效能[15-18]，但針對乙型肝炎肝硬化的研究相對較少。本研究通過分析乙型肝炎肝硬化代償期患者EGV的風險因素，篩選出3個高危因素，即低PLT、高LSM及高SD，其中PLT、LSM與EGV發(fā)生風險的關系已被證實[19-20]。SD聯(lián)合PLT對肝硬化患者EGV的發(fā)生風險也有較好的預測價值[19-21]。

近年來越來越多的證據(jù)顯示，單獨使用某項指標如LSM、脾硬度、PLT預測EGV風險有一定的局限性，而聯(lián)合多個指標構建無創(chuàng)預測模型則成為趨勢[22-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，APRI和FIB-4可用于預測EGV，但其預測的準確度差異大、敏感性不足[25-27]。2010年，Kim等[8]首次聯(lián)合LSM、PLT、SD構建LSPS模型用于預測乙型肝炎肝硬化患者的EGV，結果顯示其具有較高的預測價值。薈萃分析也發(fā)現(xiàn)LSPS預測靜脈曲張的效能優(yōu)于單獨使用LSM，因此，美國肝病研究協(xié)會推薦乙型肝炎患者使用LSPS以預測EGV的發(fā)生風險[28]。本研究比較了LSPS與LSM、PLT、SD、APRI、FIB-4評估EGV的效能差異，發(fā)現(xiàn)LSPS具有最大的AUC。EGV組的LSPS值明顯高于無EGV組，且隨著EGV嚴重程度的加重，LSPS值呈上升趨勢。有學者提出，當LSPS＆lt;3.5可暫時避免胃鏡檢查，而LSPS＆gt;5.5則應行預防性治療[8]。Abraldes等[7]利用LSPS＆lt;1.3預測cACLD患者的靜脈曲張風險，結果顯示26%的患者低于該閾值，不需要行胃鏡篩查。本研究結果顯示，當LSPS＆lt;1.3時，提示EGV風險低，采用該閾值可使37.7%的代償期肝硬化患者免于胃鏡檢查，而當LSPS＆gt;3.5時，提示EGV風險較高，需進一步行胃鏡評估，與上述研究結果基本一致。

本研究尚存在一定局限性。由于研究對象均為Child-Pugh A級乙型肝炎肝硬化代償期患者，EGV高風險患者比例較低，因而需要進一步開展多中心大樣本的研究，以探索其他分級或病因患者EGV的影響因素及無創(chuàng)模型的評價效能?？傊?，LSPS可用于預測評估乙型肝炎肝硬化代償期患者EGV的發(fā)生風險，較ARPI、FIB-4、LSM的預測價值更高，可使部分患者免于內鏡檢查，且便于隨訪。