馮軻昕，王文彥，劉佳祥，商慶堯，楊琛軒，任斐，王昕*，王翔*

1國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺外科，北京 100021；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院乳腺科，北京 100070

原發(fā)性乳腺淋巴瘤(primary breast lymphoma，PBL)是一種非常罕見的結(jié)外淋巴瘤，約占所有乳腺原發(fā)性惡性腫瘤的0.5%，所有非霍奇金淋巴瘤的1.0%[1]。與其他部位的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤相比，PBL更具侵襲性，預(yù)后更差，目前尚無明確的治療指南。超過80%的PBL為B細(xì)胞淋巴瘤，絕大多數(shù)表達(dá)CD20，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是PBL最常見的組織學(xué)亞型。近年來，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗被廣泛用于治療PBL，但其預(yù)后價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。如Hu等[2]的多中心研究顯示，利妥昔單抗可顯著降低PBL患者進(jìn)展或復(fù)發(fā)的總體累積風(fēng)險(xiǎn)；而一項(xiàng)來自美國(guó)8個(gè)醫(yī)療中心和韓國(guó)16個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的多中心研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗的使用與生存獲益無關(guān)[3]。本研究回顧性分析65例PBL患者的臨床病理資料，總結(jié)其發(fā)病特點(diǎn)、診斷及利妥昔單抗治療后的預(yù)后情況，以期為制定規(guī)范化和個(gè)體化的臨床診療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2000年1月1日－2020年1月31日中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的65例PBL患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)取得足夠的病理標(biāo)本且經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為惡性淋巴瘤；(2)乳腺為首發(fā)部位，可同時(shí)伴有或繼發(fā)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大；(3)無其他部位淋巴瘤病史；(4)無同期全身播散的證據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：確診PBL前已被診斷為血液惡性腫瘤或伴有播散性/全身性證據(jù)，或確診后未經(jīng)任何治療。根據(jù)治療方法不同分為CHOP組[n=41，采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+表阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)治療]與RCHOP組(n=24，采用利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療)。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20/468-2664)。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本獲取 所有患者均行術(shù)前細(xì)針穿刺，其中40例接受手術(shù)治療。

1.2.2 資料收集 收集患者入院時(shí)的臨床資料，包括年齡、病理分型、乳腺超聲檢查結(jié)果、是否有B癥狀、Ann-Arbor臨床分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)評(píng)分、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平、Ki-67表達(dá)水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、β2微球蛋白水平，c-Myc、BCL2、BCL6、p53、CD5、CD30表達(dá)情況，以及是否使用利妥昔單抗、是否手術(shù)治療和是否放療等。

根據(jù)Lugano標(biāo)準(zhǔn)[3]，中期和治療完全結(jié)束后使用PET-CT評(píng)估療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)包括完全緩解(complete regression，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，評(píng)價(jià)依據(jù)為PET 5分法(Deauville標(biāo)準(zhǔn))。CR：完全代謝緩解，評(píng)分1～3分，伴或不伴殘余病灶，未累及骨髓；PR：評(píng)分4～5分，攝取值較治療前減低；SD：評(píng)分4～5分，攝取值較治療前無明顯變化，骨髓攝取值與治療前基線一致；PD：評(píng)分4～5分，攝取值較治療前增加，或出現(xiàn)新出現(xiàn)或復(fù)發(fā)的骨髓受累。

1.2.3 隨訪 采用門診復(fù)查、電話方式隨訪，隨訪至患者死亡或截至2022年1月31日。總生存時(shí)間定義為確診之日至末次隨訪或死亡時(shí)間，無進(jìn)展生存時(shí)間定義為疾病獲得完全緩解至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或末次隨訪時(shí)間。

1.2.4 預(yù)后影響因素分析 采用單因素logistic回歸分析進(jìn)行單因素分析，以P＆lt;0.1為標(biāo)準(zhǔn)篩選出相關(guān)影響因素后進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R 3.6.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)分析兩組間生存的差異。P＆lt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 共納入PBL患者65例，均為女性，發(fā)病年齡57(23，86)歲，其中41例接受CHOP方案治療，24例接受利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案治療，化療劑量根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化療劑量選擇(環(huán)磷酰胺600 mg/m2，表阿霉素60 mg/m2，長(zhǎng)春新堿1.4 mg/m2，潑尼松40 mg/m2，利妥昔單抗375 mg/m2)。其中51例(78.5%)出現(xiàn)無痛可觸及的乳房腫塊，5例(7.7%)出現(xiàn)雙側(cè)乳房受累。所有患者均未出現(xiàn)任何臨床B癥狀(發(fā)熱、體重減輕和盜汗)。乳腺超聲檢查結(jié)果顯示腫瘤大小為2.8(0.4，5.3) cm，其中7例(10.8%)腫瘤超過5 cm。根據(jù)Ann-Arbor臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，65例患者中，ⅠE期37例(56.9%)，ⅡE期23例(35.4%)，ⅣE期5例(7.7%，雙側(cè)乳房腫塊)。根據(jù)IPI評(píng)分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層調(diào)查，45例(69.2%)IPI評(píng)分為0～1分，20例(30.8%)IPI評(píng)分為2～5分。25例(38.5%)細(xì)胞學(xué)穿刺結(jié)果可以明確診斷，25例(38.5%)通過乳房腫物切除活檢術(shù)明確診斷，15例(23.1%)通過粗針穿刺明確診斷。24例(36.9%) LDH升高；2例(3.1%)白細(xì)胞數(shù)高于正常值范圍上限，24例(36.9%)中性粒細(xì)胞數(shù)高于正常值范圍上限，14例(21.5%)淋巴細(xì)胞數(shù)高于正常值范圍上限。15例(23.1%)β2微球蛋白升高；54例(83.1%)Ki-67≥50%，8例(12.3%)Ki-67＆lt;50%。兩組患者的臨床病理特征及治療情況如表1所示，除Ki-67表達(dá)情況(P=0.043)外，其他臨床病理特征及治療方案均未見明顯差異

表1 65例PBL患者的臨床病理特征[例(%)]Tab.1 Clinicopathological characteristics of 65 PBL patients[n(%)]

(續(xù) 表)

(續(xù) 表)

(P＆gt;0.05)。

2.2 隨訪結(jié)果 隨訪時(shí)間為4.3(0.7，21.8)年。其中18例(27.7%)在首個(gè)療程治療后評(píng)效為CR，10例(15.4%)為PR，14例(21.5%)為SD，11例(16.9%)在一線治療后出現(xiàn)PD，其余患者首個(gè)療程治療后的緩解情況評(píng)估記錄缺失。全部治療完成至隨訪結(jié)束，共9例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進(jìn)展，其中6例首次復(fù)發(fā)部位為同側(cè)乳腺；有5例侵犯同側(cè)腋窩淋巴結(jié)，3例侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，1例侵犯腰椎；共5例死亡。5年、10年總生存率分別為93.4%、87.9%，無進(jìn)展生存率分別為88.2%、79.6%(圖1)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率為4.6%。

圖1 PBL患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of patients with primary breast lymphoma (PBL)

2.3 預(yù)后情況 Kaplan-Meier生存分析顯示，CHOP組5年、10年總生存率分別為93.8%、78.1%，無進(jìn)展生存率分別為89.9%、70.3%；RCHOP組5年、10年總生存率分別為92.9%、79.6%，無進(jìn)展生存率分別為92.9%、72.4%。兩組總生存率、無進(jìn)展生存率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.733、P=0.897，圖2)。

圖2 兩組PBL患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.2 Kaplan-Meier survival curves of patients with primary breast lymphoma (PBL) in the two groups

2.4 PBL患者預(yù)后影響因素分析 分別以總生存和無進(jìn)展生存為因變量，以年齡、病理分型、Ann-Arbor臨床分期、IPI評(píng)分、LDH水平、Ki-67表達(dá)水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、β2微球蛋白水平，c-Myc、BCL2、BCL6、p53、CD5、CD30表達(dá)情況，以及是否使用利妥昔單抗、是否手術(shù)治療和是否放療為自變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示，IPI評(píng)分、CD5表達(dá)與PBL患者的無進(jìn)展生存有關(guān)(P＆lt;0.05)，IPI評(píng)分和β2微球蛋白水平與PBL患者的總生存有關(guān)(P＆lt;0.05)。

以表2中P＆lt;0.1的IPI評(píng)分、BCL2表達(dá)、CD5表達(dá)為自變量進(jìn)行無進(jìn)展生存的多因素回歸分析，以IPI評(píng)分和β2微球蛋白水平為自變量進(jìn)行總生存的多因素回歸分析，結(jié)果顯示，IPI評(píng)分和β2微球蛋白水平是影響總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＆lt;0.05，表2)。

表2 影響PBL患者預(yù)后的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of affecting the prognosis of patients with PBL

3 討 論

西方國(guó)家PBL發(fā)病年齡通常為60～64歲[4]，東亞國(guó)家的發(fā)病年齡較低，為40～60歲[5]。本研究中，PBL患者發(fā)病年齡為57(23，86)歲，與既往研究一致[4]。乳腺淋巴瘤缺乏特異性的影像學(xué)表現(xiàn)，難以與乳腺癌區(qū)分。PBL的診斷主要依靠穿刺或術(shù)后病理檢查，具體分類最終需通過免疫組織化學(xué)確認(rèn)。但由于細(xì)胞學(xué)檢查敏感性較低，許多患者需要手術(shù)活檢獲得組織病理學(xué)以確認(rèn)PBL的診斷。本研究中僅25例(38.5%)術(shù)前細(xì)胞學(xué)穿刺可以確診，15例進(jìn)一步通過粗針穿刺明確診斷，而其余25例通過手術(shù)切除活檢確診。由于PBL預(yù)后差，早期明確診斷及早期預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并選擇合適的治療策略對(duì)于患者至關(guān)重要[6]。

PBL的治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，多數(shù)醫(yī)師主張應(yīng)采取手術(shù)、化療、放療等綜合治療方案，而手術(shù)僅限于獲取足夠標(biāo)本用于病理組織學(xué)診斷。根治性切除術(shù)并不能提高PBL患者的生存獲益，反而可能增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。本研究單因素和多因素回歸分析結(jié)果也顯示手術(shù)與PBL患者的生存預(yù)后無關(guān)(P＆gt;0.05)。對(duì)于初治PBL患者，化療多采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)治療。在系統(tǒng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療中，CHOP方案為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而聯(lián)用利妥昔單抗可明顯提高療效，因此，化療聯(lián)合免疫治療已成為系統(tǒng)性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的治療標(biāo)準(zhǔn)，但利妥昔單抗在乳腺淋巴瘤中的應(yīng)用價(jià)值仍存在爭(zhēng)議。檢索2000－2021年P(guān)ubMed和Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，共12篇文獻(xiàn)分析了使用/不使用利妥昔單抗治療PBL的生存情況，其中9項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)使用利妥昔單抗治療后，雖然5年無進(jìn)展生存率或5年總生存率有所提高，但與未使用利妥昔單抗組比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＆gt;0.05)[1,8-15]；另外3項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了RCHOP治療PBL患者的5年無進(jìn)展生存期或總生存期明顯優(yōu)于單獨(dú)使用CHOP治療的患者[2,16-17]。本研究結(jié)果顯示，RCHOP治療可提高患者的5年總生存率和無進(jìn)展生存率，但與未使用利妥昔單抗組比較，差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＆gt;0.05)。

目前利妥昔單抗對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的預(yù)防作用也存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。Shen等[17]的研究也發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗治療后中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P=0.003)。但Hu等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然利妥昔單抗可以明顯降低PBL患者的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率(P=0.72)。Hosein等[9]的多中心研究對(duì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的因素進(jìn)行了單因素和多因素回歸分析，結(jié)果顯示，是否使用利妥昔單抗與中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)無關(guān)(P＆gt;0.05)。本研究中，由于時(shí)間跨度較大(2000年1月1日－2020年1月31日)，患者入院時(shí)未行骨髓穿刺評(píng)估中樞神經(jīng)受累風(fēng)險(xiǎn)，且發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的患者均未接受利妥昔單抗治療，無法評(píng)估利妥昔單抗對(duì)預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的作用。

既往研究中PBL的預(yù)后影響因素包括IPI評(píng)分[5]、病理類型[20]，以及是否使用利妥昔單抗[17]和放療[21]等。IPI評(píng)分主要包括年齡、體力指數(shù)、乳酸脫氫酶、涉及結(jié)外部位數(shù)量、分期等5個(gè)預(yù)后指標(biāo)，其中IPI評(píng)分0～1分為低危、2分為低中危、3分為中高危、4～5分為高危，IPI評(píng)分越高，患者預(yù)后越差[17]。本研究對(duì)臨床病理特征進(jìn)行單因素和多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)IPI評(píng)分是影響總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＆lt;0.05)。PBL根據(jù)細(xì)胞起源可分為生發(fā)中心B細(xì)胞(GCB)、活化B細(xì)胞(ABC)和未分類(基因表達(dá)譜分類)三型，或分為GCB型和非GCB型(Hans免疫組織化學(xué)分類)。關(guān)于PBL病理類型對(duì)預(yù)后的影響，有研究顯示，在PBL中，非GCB型更常見，但GCB與非GCB患者的預(yù)后沒有顯著差異[22]。本研究結(jié)果顯示病理類型中非GCB型較多(43.9%)，且單因素和多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)GCB與非GCB患者的預(yù)后沒有明顯差異(表2)，表明病理類型對(duì)PBL的預(yù)后價(jià)值有限，與Aviles等[22]的研究一致。在利妥昔單抗廣泛使用前，放療對(duì)PBL患者的預(yù)后價(jià)值已經(jīng)得到驗(yàn)證[21]，但是隨著利妥昔單抗的廣泛使用，放療對(duì)預(yù)后的意義出現(xiàn)爭(zhēng)議。本研究單因素和多因素回歸分析結(jié)果顯示，放療不是PBL患者總生存和無進(jìn)展生存的危險(xiǎn)因素(P＆gt;0.05)。β2微球蛋白是一種存在于所有有核細(xì)胞(包括淋巴細(xì)胞)細(xì)胞膜上的低分子量(11.8 kD)蛋白。血清β2微球蛋白水平升高已被證實(shí)與各種類型淋巴瘤的不良預(yù)后相關(guān)[23]，提示其在淋巴瘤疾病的發(fā)生和進(jìn)展中具有潛在的生物學(xué)作用，升高的原因可能是腫瘤細(xì)胞合成β2微球蛋白的速度加快。因此，測(cè)定血清β2微球蛋白可用于評(píng)估淋巴瘤的活動(dòng)程度。本研究通過多因素回歸分析也證實(shí)β2微球蛋白是影響PBL患者總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＆lt;0.05)。

綜上所述，PBL無特殊臨床表現(xiàn)，確診主要依賴組織病理學(xué)檢查和免疫表型，根治性手術(shù)切除并不能改善患者的預(yù)后，其治療應(yīng)采用以足療程化療為主的綜合治療。本研究中PBL患者是否接受利妥昔單抗治療與生存獲益無關(guān)，但由于納入病例的時(shí)間跨度較大、臨床資料缺失較多，利妥昔單抗和放療對(duì)PBL患者的預(yù)后價(jià)值仍需通過大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。