崔雪萍，姜承奇，鄒應梅，彭紅艷，劉靈敏

0 引言

左西孟旦是一種新型鈣離子增敏劑，屬Ⅱ型鈣增敏劑，具有正性肌力和擴張血管作用，其擴張體循環(huán)、肺循環(huán)、冠狀動脈及腎入球小動脈；活性代謝產物半衰期長，療效可持續(xù)1周[1]。其具有器官保護多效性，包括在心臟、心臟以外臟器，如腎臟、肝臟、腦、腸道的血管床，以及肺和/或呼吸肌中發(fā)揮抗炎、抗氧化和抗凋亡作用[2]。目前，關于左西孟旦在心、肺、腎、肝、腦、胃腸等方面的研究逐漸增多，本文旨在綜述其在器官保護多效性方面的研究進展。

1 左西孟旦作用機制

1.1 正性肌力作用 左西孟旦屬于新型鈣增敏劑，為選擇性收縮期鈣離子增敏劑，直接與肌動蛋白上的肌鈣蛋白c(Troponin c，Tnc)的氨基酸氨基末端結合，增加Tnc與Ca2+復合物的構象穩(wěn)定性，促進肌球蛋白橫橋與肌動蛋白的結合，來發(fā)揮正性肌力作用。

與其他正性肌力藥物比較，左西孟旦也具有抑制3型磷酸二酯酶的作用，但其強心作用主要依賴鈣離子增敏效應，所以左西孟旦并未增加興奮收縮偶聯(lián)中心肌細胞內的Ca2+流入量。因此，左西孟旦在增加心肌收縮力的同時，不僅沒有增加心肌耗氧量，而且還可通過擴張冠狀動脈來增加心肌供氧量[3-4]。有研究顯示，左西孟旦不僅可以改善心肌舒張功能，還可以通過擴張冠脈來增加心肌供氧量[5]。

左西孟旦作為以Tnc為分子靶標的鈣增敏劑，其還可結合于肌肉(包括膈肌和骨骼肌)中慢肌纖維上飽和的Ca2+與Tnc，從而增強肌肉(包括膈肌和骨骼肌)的收縮力[2-3]。

1.2 擴血管作用 左西孟旦開放血管平滑肌細胞膜ATP依賴性鉀通道(KATP通道)，K+外流增加，使靜息膜電位加大，呈超極化狀態(tài)，電壓依賴性鈣通道(T型)難以激活，細胞外Ca2+內流減少，血管平滑肌松弛，從而發(fā)揮擴張血管作用[6-7]。

1.3 抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡作用 左西孟旦可通過減少轉化生長因子-β3(Transforming growth factor-β3，TGF-β3)及其相關蛋白Smad1、Smad2、Smad3的表達而發(fā)揮抗炎作用，還可以抑制誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase，iNOS)表達、減少一氧化氮(Nitric oxide，NO)的生成而發(fā)揮抗氧化和抗細胞凋亡作用[2-3，8]。

2 左西孟旦在心血管系統(tǒng)中的研究

2.1 左西孟旦用于心力衰竭 2021年鈣增敏劑在心力衰竭中的臨床應用專家建議[1]，左西孟旦優(yōu)選人群為：長期使用β受體阻滯劑患者；缺血性心肌病患者，尤其急性冠狀動脈綜合征患者；合并右心衰竭和/或肺動脈高壓患者；晚期心力衰竭患者間斷使用；合并心腎綜合征患者；膿毒性心肌病患者；心臟外科術后患者；心源性休克患者。研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可增加晚期心力衰竭患者峰值攝氧量，減少運動引起的肺水腫形成，提高通氣效率，增加心輸出量和肌肉氧的輸送和提取[9]，同時，左西孟旦可以降低舒張早期/晚期峰值流速比，增加三尖瓣環(huán)平面收縮偏移和三尖瓣環(huán)峰值收縮速度，并降低收縮肺動脈壓[10]。在晚期心力衰竭患者中，左西孟旦可以降低腦利鈉肽(Brain natriuretic peptide，BNP)水平，并增加左心室射血分數(shù)(Left ventricular ejection fraction，LVEF)，降低死亡率，且安全性好[11]。對急性失代償性心衰患者，間歇性使用左西孟旦可顯著降低治療1個月和3個月時心衰急性失代償累積發(fā)生率和死亡率，并顯著改善12個月治療期間的生存率[12-14]。間歇性使用左西孟旦治療終末期心力衰竭，可以降低患者心血管死亡率、紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級及BNP水平，改善左心室功能和提高生活質量[15]。上述研究顯示，左西孟旦通過發(fā)揮正性肌力和擴張血管作用，有效改善心力衰竭患者的心功能，且安全性好。

2.2 左西孟旦用于心源性休克 心源性休克(Cardiogenic shock，CS)是由于心臟功能極度減退導致心輸出量顯著減少，并引起嚴重的急性周圍循環(huán)衰竭的一種綜合征，死亡率極高，主要病因包括急性心肌梗死、心力衰竭、心臟外科手術[16]。關于左西孟旦治療心源性休克的近期臨床療效及安全性的研究顯示，左西孟旦可以升高CS患者的心臟指數(shù)、增加LVEF，降低肺毛細血管楔壓，增加動脈血乳酸清除率，安全性良好，但并未改善院內死亡率、30 d存活率，也沒有降低90 d存活率的趨勢[17]。在治療老年心源性休克方面，左西孟旦能有效改善患者左室功能與血流動力學指標，安全性好，但未提高患者生存率[18]。左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺治療老年急性心肌梗死合并CS具有較好臨床療效，能增強心功能，穩(wěn)定血流動力學，改善組織灌注氧代謝，減少休克時間、住院時間和主動脈內球囊反搏(Intraaortic balloon counter pulsation，IABP)使用時間，并且可降低28 d全因病死率[19]。左西孟旦還可顯著降低急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome，ACS)患者的死亡率和心衰惡化的發(fā)生率，但不能降低ACS合并CS患者的死亡率[20]。

2.3 左西孟旦用于心臟手術 Sheng等[21]前瞻性研究發(fā)現(xiàn),在常規(guī)心臟瓣膜置換術后，立即服用左西孟旦可有效改善患者的心功能，減少血管活性藥物的使用。Wang等[22]及朱文明等[23]研究顯示，接受冠狀動脈旁路移植術(Coronary artery bypass grafting，CABG)的患者，如果術前預服用左西孟旦，可以降低患者死亡率和術后房顫的發(fā)生率。心臟手術后LVEF<40%的患者應用左西孟旦可改善術后恢復期間的心輸出量和組織灌注，減少低心排血量綜合征的發(fā)生[24]。同時，心臟手術后給予左西孟旦還可有效改善重癥患者術后心功能，保護由于低灌注引起的腎損傷，可降低術后早期肺動脈高壓的發(fā)生[25-26]。上述研究表明，左西孟旦能使心臟手術患者獲益，縮短患者住院時間，減少術后不良事件，促進患者術后康復。

2.4 左西孟旦用于先天性心臟病 左西孟旦在嬰幼兒先天性心臟病術后發(fā)生低心排血量綜合征(Low cardiac output syndrome，LCOS)時，能夠增加心臟射血分數(shù)，提高心肌收縮力，改善全身組織灌注，從而改善患兒預后[27]。與米力農相比，左西孟旦在預防先天性心臟病嬰幼兒術后低心排血量綜合征方面具有更高價值，并且能夠減少術后腎臟損傷的發(fā)生[28]。Cranley等[29]研究顯示，左西孟旦可以改善先天性心臟病癥狀，并降低生物標志物水平，間歇性使用左西孟旦可以降低患者住院率并提升患者的生活質量。左西孟旦是一種治療先天性心臟手術后出現(xiàn)LCOS的有效治療方法[30]，并且不會增加手術患兒LCOS的死亡風險[31]。

3 左西孟旦在心臟外其他臟器中的研究

3.1 左西孟旦在呼吸功能方面的研究 在多種疾病的發(fā)病過程中可能會出現(xiàn)呼吸肌功能障礙，包括慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、心力衰竭和重癥疾病。除肌萎縮的情況外，提升鈣離子敏感性可改善呼吸肌無力[2]。研究顯示，左西孟旦在肺和/或呼吸肌中能發(fā)揮抗炎、抗氧化和抗凋亡作用，并且其結合于肌肉中慢肌纖維上飽和的Ca2+與Tnc，可增強肌肉的收縮力，從而改善肺功能。左西孟旦可改善健康受試者和COPD患者的膈肌纖維中鈣離子產生肌力的敏感性[32]，研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦使膈肌收縮效率提高了21%[33]，并逆轉了吸氣性肌肉負荷引起的膈肌疲勞，同時還可以改善COPD伴心力衰竭患者的心酶學、射血分數(shù)、左心室舒張末期內徑、第1秒用力呼氣量、第1秒用力呼氣量/用力肺活量(Forced expiratory volume/Forced vital capacity in the first second，F(xiàn)EV1/FVC)、6分鐘最大步行距離[34]。左西孟旦可以改善急性呼吸窘迫綜合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)患者的肺血管擴張，降低肺動脈壓，改善右心室功能，并增加血氧飽和度，改善肺功能[35]。有研究比較了左西孟旦對危重患者呼吸機脫機的效果，發(fā)現(xiàn)左西孟旦組的潮氣量(Tidal volume，TV)和每分鐘通氣量(Minute ventilation，MV)較對照組明顯提高，動脈血二氧化碳分壓顯著降低[36]，同時還能縮短脫機困難患者上呼吸機時間，改善氧合指數(shù)，降低血清氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，提高脫機成功率，縮短住院時間[37]。左西孟旦在呼吸功能方面能夠提高呼吸肌收縮力，改善患者肺功能，減少患者呼吸機使用。

3.2 左西孟旦對腎臟的影響 多項研究表明，左西孟旦具有腎臟保護作用，其安全性及療效均較好。對于晚期心腎綜合征患者，左西孟旦明顯增加腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)，降低死亡率和改善腎功能(如GFR和血清肌酐水平)[38]。在腎功能受損的急性失代償性心力衰竭患者中，左西孟旦和多巴酚丁胺均改善射血分數(shù)，但左西孟旦組心臟排血量、心臟指數(shù)和eGFR顯著升高，重癥監(jiān)護室(Intensive care unit，ICU)住院時間減少[39]。在進展期心力衰竭合并輕中度腎功受損患者中[eGFR≥30 ml/(min·m2)]，間斷服用左西孟旦可減少心衰患者的非計劃再入院并降低體重和BNP水平[40]。王世偉等[41]關于左西孟旦對心搏驟停-心肺復蘇后大鼠腎損傷影響的研究顯示，左西孟旦對心搏驟停-心肺復蘇后的腎功能有明顯保護作用。同樣，左西孟旦可保護心臟手術所致低灌注引起的腎損傷[25，42]。

3.3 左西孟旦對肝臟的影響 Grossini等[43]研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦通過調節(jié)細胞凋亡/自噬的相互作用，抑制肝細胞的過氧化反應來發(fā)揮對肝臟的保護作用。在再灌注期間給予左西孟旦，可提高人肝細胞的代謝活性，降低天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate transaminase，AST)水平[44]，并且給予左西孟旦治療的肝細胞在缺血-再灌注損傷(Ischemia reperfusion injury，IRI)后凋亡減少，左西孟旦可以抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的下調和促凋亡蛋白BAX的上調，實現(xiàn)對肝細胞的保護作用。同時，Oktar等[45]研究顯示，在缺血誘導前給予左西孟旦，可以改善心肌缺血再灌注引起的肝損傷。

3.4 左西孟旦對腸道的影響 王世偉[46]研究表明，左西孟旦能改善室顫模型心肺復蘇大鼠腸道微循環(huán)及病理損傷，還調節(jié)心肺復蘇后全身炎癥反應和腸道復蘇后凋亡。在心搏驟停-心肺復蘇后大鼠腸道模型中，發(fā)現(xiàn)左西孟旦對這種腸道損傷有明顯的保護作用[47-48]。上述動物實驗研究表明，左西孟旦可以改善心肺復蘇后大鼠腸道微循環(huán)，但目前相關研究較少，還需更多的臨床研究來探討左西孟旦對腸道的影響。

3.5 左西孟旦對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響 Rababa′h等[49]研究發(fā)現(xiàn)，左西孟旦通過增強海馬的抗氧化防御機制來增強短期和長期記憶。在中風方面，左西孟旦單獨或與纈沙坦合用，均能顯著降低其發(fā)病率和死亡率，并能發(fā)揮擴張血管作用[50]。左西孟旦在短暫性腦缺血大鼠模型中證明了神經(jīng)保護作用[51]，在實驗性心臟驟停-心肺復蘇后腦血流方面，能與減少神經(jīng)損傷和改善神經(jīng)結果相吻合[52]。在有卒中史或短暫性腦缺血發(fā)作患者中，左西孟旦可增加腦血流速度，降低NT-proBNP[53]。并且左西孟旦可以穿過血腦屏障，通過擴張中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管及保護神經(jīng)來發(fā)揮有益的作用。

綜上所述，作為新型鈣離子增敏劑的左西孟旦，具有正性肌力作用和擴張血管等作用；在心臟、肺、腎臟、肝臟、腦、腸道血管床中均表現(xiàn)出器官保護作用?？傊笪髅系┚哂袧撛诘呐R床應用價值，值得各學科臨床醫(yī)生使用，為更多患者帶來福音。