徐憶純，楊 歡，沈江華，白向榮，張 蘭，褚燕琦*

0 引言

頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)(Anterior cervical discectomy and fusion，ACDF)是治療頸椎神經(jīng)根病、脊髓病和畸形最常見、最有效的手術(shù)形式之一，通?？色@得良好的療效[1-2]。ACDF也會引起較多的并發(fā)癥，包括吞咽困難、椎前軟組織腫脹(Prevertebral soft tissue swelling，PSTS)、食管穿孔、感染等，其中吞咽困難是最常見的并發(fā)癥[3-4]。為了降低炎癥和吞咽困難的發(fā)生率，臨床上經(jīng)常局部使用類固醇激素或靜脈注射類固醇激素。在其他疾病治療中，類固醇給藥已被用于減少神經(jīng)刺激和軟組織腫脹。近年來，針對使用類固醇激素能否減少ACDF術(shù)后軟組織腫脹和吞咽困難的研究不斷增多[5-6]。為了得出清晰統(tǒng)一的結(jié)論，我們利用現(xiàn)有的最佳公開證據(jù)，對隊列研究和隨機對照研究(Randomized controlled trial，RCT)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和薈萃分析,旨在闡明ACDF圍術(shù)期使用類固醇激素能否改善吞咽困難。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 以“頸椎融合術(shù)”、“頸椎前路手術(shù)”、“頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)”、“糖皮質(zhì)激素”、“皮質(zhì)類固醇激素”等為中文檢索詞，以“anterior cervical discectomy and fusion”、“cervical fusion”、“steroid”、“corticosteroids”、“methylprednisolone”、“dexamethasone”等為英文檢索詞，檢索了PubMed、Embase、Elsevier、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫(截至2022年3月)，收集ACDF圍術(shù)期使用類固醇激素治療吞咽困難的隊列研究和RCT。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①在國內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊公開發(fā)表，語言是中文和英文；②研究設(shè)計：包括RCT和隊列研究；③人群：進(jìn)行ACDF手術(shù)的頸椎病患者；④干預(yù)措施：圍術(shù)期局部或全身使用類固醇激素；⑤對照措施：安慰劑或不使用類固醇激素；⑥主要觀察指標(biāo)：吞咽困難的改善情況；⑦次要觀察指標(biāo)：椎前軟組織腫脹(PSTS)的改善情況、手術(shù)后住院時間。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①文中涉及數(shù)據(jù)不全，不滿足本薈萃分析的需求；②綜述、案例報道、信件、會議論文、社會評論；③重復(fù)研究和數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，由2位研究者分別獨立篩選文獻(xiàn)，若有分歧，與第3位研究者討論后確定。提取的數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、研究設(shè)計、患者數(shù)量、納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、類固醇激素給藥方案、手術(shù)名稱、評價工具、隨訪時間點、吞咽困難改善情況、PSTS改善情況、對融合率的影響。

1.5 納入研究的質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane協(xié)作系統(tǒng)評價標(biāo)準(zhǔn)[6]評估以下方面的偏倚風(fēng)險：隨機序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲法、結(jié)果評估盲法、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的不完整、選擇性報告和其他偏倚。每個結(jié)果都分為低風(fēng)險、高風(fēng)險或風(fēng)險不明確。2位研究者獨立評估偏倚風(fēng)險，并在必要時通過討論或與第3位研究者共同解決分歧。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 使用軟件程序RevMan5.3版對所有納入數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。采用Q檢驗法對統(tǒng)計數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，使用I2定量評估異質(zhì)性。如果異質(zhì)性檢測為I2>50%或P<0.1，則采用隨機效應(yīng)模型，否則采用固定效應(yīng)模型(I2<50%且P>0.1)。對發(fā)表偏倚進(jìn)行漏斗圖檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索和研究特征 初篩共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 456篇，剔除重復(fù)的文獻(xiàn)后，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除不符合要求的文獻(xiàn)，剩下26篇相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀全文后，剔除16篇不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入10篇[7-16]文獻(xiàn)，見圖1。其中8篇為隨機對照研究，2篇為回顧性隊列研究。這些研究共納入671例患者，377例患者被分到類固醇激素組，294例患者被分到對照組，見表1。每項納入研究的類固醇激素組的給藥方法、類固醇劑量如表2所示。

圖1 文獻(xiàn)檢索和納入流程圖

表1 納入研究基本情況

續(xù)表1

表2 患者激素使用情況

2.2 風(fēng)險偏倚 所有評估的研究均為中等或高質(zhì)量，隨機對照試驗的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果如圖2所示。兩項研究[8，14]被發(fā)現(xiàn)有“高”的偏倚風(fēng)險，主要歸因于隨機化過程。4項研究[7，9，12-13]存在隨機序列生成、分配隱藏參與者、人員的盲法和結(jié)果評估盲法描述不詳細(xì)，無法判斷的情況。所有研究的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)完整，選擇性報告和其他偏倚為低風(fēng)險。

圖2 隨機對照研究的偏倚風(fēng)險評估結(jié)果匯總注：A.偏倚風(fēng)險圖：對每個偏倚風(fēng)險項目進(jìn)行判斷，以所有納入研究的百分比表示；B.偏倚風(fēng)險總結(jié)：對每項納入研究的每個偏倚風(fēng)險項目進(jìn)行判斷

納入的10項研究因為采用不同的量表評估患者頸椎手術(shù)后使用類固醇激素后吞咽困難的發(fā)生情況，并不完全是發(fā)生和不發(fā)生的結(jié)果，其中有3項研究[8，14，16]以分值等形式呈現(xiàn)吞咽困難的嚴(yán)重程度。研究結(jié)果類型不同，需要分開檢驗，但總體樣本量較少，并不能很好地展示結(jié)果，故并未使用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗。

2.3 使用VAS評分評估吞咽困難 6項研究[7-8，10，14-16]使用了VAS評分評估患者術(shù)后吞咽困難，其中僅有3項研究[8，14，16]詳細(xì)報告了患者術(shù)后VAS評分情況。對患者術(shù)后第1次隨訪和最后1次隨訪的VAS評分進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)第一次隨訪的VAS評分激素組與對照組差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.81，95%CI：-1.59～-0.03，P=0.04，見圖3)，采用隨機效應(yīng)模型(I2=85%)；最后一次隨訪的VAS評分也存在顯著差異(MD=-0.67，95%CI：-1.20～-0.14，P<0.05，見圖4)，采用隨機效應(yīng)模型(I2=56%)。通過VAS評分可以看出術(shù)后類固醇激素組發(fā)生吞咽困難的程度較輕。

圖3 第1次隨訪VAS評分森林圖

圖4 最后一次隨訪VAS評分森林圖

2.4 使用Bazaz量表評估吞咽困難 4項研究[9，11-12，14]使用Bazaz量表來評估患者術(shù)后的吞咽困難，評價為中度和重度的患者為發(fā)生了吞咽困難。對第1次和最后一次的隨訪情況進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)第1次隨訪使用激素組和對照組在發(fā)生吞咽困難的情況上差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.28，95%CI：0.14～0.56，P<0.05，見圖5)，采用固定效應(yīng)模型(P=0.72，I2=0%)；最后一次隨訪發(fā)生吞咽困難的差異也存在統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.2，95%CI：0.09～0.44，P<0.05，見圖6)，采用固定效應(yīng)模型(P=0.78，I2=0%)。通過Bazaz量表可以看出術(shù)后類固醇激素組吞咽困難發(fā)生率較低。

圖5 第1次隨訪Bazaz量表評估吞咽困難發(fā)生情況森林圖

圖6 最后一次隨訪Bazaz量表評估吞咽困難發(fā)生情況森林圖

2.5 椎前軟組織腫脹發(fā)生情況 PSTS是術(shù)后吞咽困難的最常見原因之一，通過拍攝頸椎側(cè)位平片來測量各頸椎節(jié)段之間發(fā)生的腫脹情況并與基線情況進(jìn)行對比。有6項研究[7-9，12-13，16]涉及到了PSTS的測量，由于這6項研究的測量方式各不相同，故未進(jìn)行薈萃分析。Nam等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用類固醇激素對術(shù)后PSTS的發(fā)生沒有影響，同時發(fā)現(xiàn)類固醇激素對吞咽困難也并沒有緩解作用。

2.6 手術(shù)后住院時間 4項研究[9-11，15]詳細(xì)報告了手術(shù)后住院時間，其他6項研究[7-8，12-14，16]未報告手術(shù)后住院時間而未被納入薈萃分析。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，激素組在術(shù)后住院時間上比對照組略有減少的趨勢，但總體上兩組手術(shù)后住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.31，95%CI：-0.96～0.35，P=0.36，見圖7)。

圖7 患者手術(shù)后住院時間森林圖

3 討論

ACDF術(shù)后由于頸椎前結(jié)構(gòu)的破壞和擴張，組織炎癥可能會導(dǎo)致吞咽困難的并發(fā)癥，組織炎癥反應(yīng)引起的咽部水腫可能會收縮食管，最終導(dǎo)致吞咽困難。ACDF術(shù)后吞咽困難的發(fā)生率為2%～70%[17-20]，術(shù)后吞咽困難歸因于喉上神經(jīng)或喉返神經(jīng)損傷以及軟組織腫脹[21]。

本研究對ACDF手術(shù)中使用類固醇激素進(jìn)行了全面的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，旨在確定ACDF術(shù)后使用類固醇激素能否改善吞咽困難。術(shù)后評價吞咽困難的量表有很多，包括改良日本骨科協(xié)會脊髓病評分(mJOA)[22]、頸部殘疾指數(shù)(NDI)[23]、視覺模擬量表(VAS)[24]、12項簡明健康調(diào)查(SF-12)[25]、功能結(jié)果吞咽量表(FOSS)[26]、吞咽困難評分系統(tǒng)(Bazaz)[27]、吞咽生存質(zhì)量問卷(SWAL-QOL)[28]以及吞咽篩查量表(EAT-10)[29]。因納入的10項研究中使用的評分量表各不相同，所以我們僅對采用VAS評分和Bazaz量表的研究文獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析。

通過對頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)術(shù)后使用類固醇激素相關(guān)研究的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在ACDF術(shù)后使用類固醇激素緩解吞咽困難較為常見。通過對第1次隨訪和最后一次隨訪VAS評分和Bazaz量表評估的吞咽困難發(fā)生情況進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)不論短期還是長期使用類固醇激素都能改善吞咽困難的發(fā)生情況。皮質(zhì)類固醇是一種抗炎藥物，可以緩解由細(xì)胞毒性或血管源性病變(可能包括PSTS)引起的腫脹。Liu等[30]進(jìn)行的一項系統(tǒng)回顧研究顯示，圍術(shù)期使用類固醇可以降低早期吞咽困難的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，尤其是在多節(jié)段手術(shù)中。Song等[31]進(jìn)行的一項薈萃分析顯示，ACDF手術(shù)中，在咽后局部使用類固醇激素是降低吞咽困難率、嚴(yán)重吞咽困難率和增加融合率的有效方法。僅從緩解ACDF術(shù)后吞咽困難的情況來看，類固醇激素確實具有良好的效果。

由于對椎前軟組織腫脹測量方法不同，各研究中得出的數(shù)據(jù)不能夠進(jìn)行統(tǒng)一比較，所以對于緩解PSTS的情況，本研究并沒有進(jìn)行薈萃分析。測量椎前軟組織腫脹是一項比較客觀的方法，通過頸椎側(cè)位平片中軟組織腫脹程度的比較，可以預(yù)測吞咽困難的發(fā)生情況。有6項研究[7-9，12-13，16]對PSTS的發(fā)生情況進(jìn)行了研究，僅有1項研究[8]發(fā)現(xiàn)類固醇激素對PSTS無改善作用，對吞咽困難也無緩解作用。可能導(dǎo)致這種情況的原因：①使用的是全身類固醇激素，對術(shù)后早期發(fā)生的PSTS改善情況不明顯；②研究隨訪時間點太久，并沒有對手術(shù)后1周內(nèi)的患者情況進(jìn)行隨訪，故類固醇激素對PSTS的作用不是很顯著。

本研究對使用類固醇激素是否會影響手術(shù)后住院時間進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)使用類固醇激素并不會影響手術(shù)后住院時間。Zadegan等[32]的研究也顯示，使用類固醇激素治療ACDF術(shù)后吞咽困難發(fā)生的同時，不會對手術(shù)后住院時間有影響，與本研究的結(jié)論相一致。

類固醇激素的主要不良反應(yīng)由下丘腦-垂體-腎上腺軸功能受到抑制引起，可引起多種毒性或不良反應(yīng)，包括胃腸道、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)等。類固醇激素的不良反應(yīng)發(fā)生與劑量之間存在一定的相關(guān)性，回顧性研究表明，長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(即使是小劑量)是多種不良反應(yīng)的顯著獨立預(yù)測因素[33-34]。短期用藥也可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是大劑量用藥時。一項回顧性隊列研究顯示，短療程(<30 d)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的成年門診患者，其膿毒癥、靜脈血栓栓塞和骨折的風(fēng)險明顯增加。臨床研究更關(guān)注療效，作為藥師更需要關(guān)注安全性。

本研究并沒有對類固醇激素的種類、用法用量進(jìn)行詳細(xì)研究，類固醇激素局部使用和全身使用可能也會產(chǎn)生不同的效果。本文納入的10項研究[7-16]中，有3項研究[7，9，16]對使用類固醇激素后感染的發(fā)生進(jìn)行簡短的描述，發(fā)現(xiàn)使用類固醇激素并不會導(dǎo)致感染的發(fā)生，但是類固醇激素導(dǎo)致感染的風(fēng)險仍然值得關(guān)注。有3項研究[7-8，10]也簡短地描述了使用類固醇激素對頸椎融合的影響，Jeyamohan等[10]發(fā)現(xiàn),使用類固醇激素會影響術(shù)后6個月內(nèi)頸椎的融合情況，其他2項研究并沒有發(fā)現(xiàn)類固醇激素會影響融合率。

本研究系統(tǒng)地展示了頸椎前路椎間盤切除融合術(shù)圍術(shù)期使用類固醇激素能夠有效減少患者術(shù)后吞咽困難發(fā)生，但也存在不足之處：納入的研究有4篇質(zhì)量較低，并未完整展示研究方法；納入的研究對術(shù)后療效追蹤的時間不同，可能會存在結(jié)果的偏差；納入的研究都是國外研究，而且以局部類固醇激素為主，僅有4項研究關(guān)于全身類固醇激素，這與國內(nèi)臨床普遍使用全身類固醇激素的現(xiàn)狀不符，得出的結(jié)論能否完全適用于臨床是值得商榷的。今后，應(yīng)該從有效性、安全性以及經(jīng)濟性三方面全面評估對于ACDF手術(shù)是否應(yīng)該使用類固醇激素。

4 結(jié)論

ACDF手術(shù)圍術(shù)期使用類固醇激素在不影響預(yù)后的情況下，對降低術(shù)后吞咽困難的發(fā)生率和嚴(yán)重程度有較好的效果。但仍然需要優(yōu)質(zhì)的隨機對照試驗從有效性、安全性以及經(jīng)濟性三方面全面評估ACDF手術(shù)后使用類固醇激素的優(yōu)劣，以便為臨床用藥提供更好的證據(jù)。