何曦 華梓煜 李仕明 閆昕 蔣嫣 蔡志寧 劉怒飛 康玉婷 馬爽 黃凌鋆 李涵悅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 北京市眼科學(xué)與視覺科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

近視已成為全球性公共衛(wèi)生問題，預(yù)計(jì)到2050年全球?qū)⒂薪肴丝陬净冀?，其中約10%為高度近視[1]。高度近視會(huì)增加眼組織嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致患者視力障礙或喪失，影響患者生活質(zhì)量，而兒童期早發(fā)近視是高度近視防控的重點(diǎn)。目前近視的發(fā)生機(jī)制仍未完全闡明，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，周邊視網(wǎng)膜的成像質(zhì)量對(duì)于眼球的生長(zhǎng)發(fā)育同樣重要[2]。近視患者周邊屈光度比正視眼和遠(yuǎn)視眼更易向遠(yuǎn)視漂移，其可能原因是近視眼的軸向眼軸長(zhǎng)度增長(zhǎng)速度比赤道部快，導(dǎo)致周邊眼軸長(zhǎng)度比中央更短，使光線的焦點(diǎn)落在周邊視網(wǎng)膜之后[3]。近視眼的眼球形態(tài)和增長(zhǎng)模式與正視眼及遠(yuǎn)視眼不同，視網(wǎng)膜曲率也隨之發(fā)生改變，可以通過影像學(xué)檢查方法進(jìn)行研究。MRI研究表明，近視患者的眼球在長(zhǎng)、寬、高3個(gè)維度均增加，但以長(zhǎng)軸方向的增長(zhǎng)最為明顯[3]。眼球形態(tài)和視網(wǎng)膜曲率改變可能發(fā)生在屈光度改變之前，因此構(gòu)建眼球或視網(wǎng)膜形態(tài)學(xué)特征模型有助于預(yù)測(cè)近視的發(fā)生和發(fā)展。獲得視網(wǎng)膜形態(tài)特征的方法包括MRI、光相干斷層掃描和超聲技術(shù)等，但存在價(jià)格昂貴或檢查儀器分辨率較低等問題[4]。光學(xué)生物學(xué)測(cè)量?jī)x利用部分相干光測(cè)量(partial coherence interferometry，PCI)原理可非接觸地精準(zhǔn)測(cè)量眼軸長(zhǎng)度。Verkicharla等[5]則采用IOL Master測(cè)量周邊眼軸長(zhǎng)度，并根據(jù)Le Grand模型眼計(jì)算視網(wǎng)膜坐標(biāo)(PCI建模法)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為視網(wǎng)膜曲率半徑，已證明該模型測(cè)得的視網(wǎng)膜曲率半徑與MRI測(cè)得的數(shù)據(jù)具有較好的一致性。目前鮮見關(guān)于兒童視網(wǎng)膜形態(tài)與屈光狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)研究，而相關(guān)研究對(duì)目前兒童近視的防控具有重要意義。本研究擬采用PCI建模法獲得學(xué)齡兒童視網(wǎng)膜曲率半徑，進(jìn)而探討視網(wǎng)膜形態(tài)與屈光狀態(tài)之間的關(guān)聯(lián)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用橫斷面研究方法，連續(xù)納入2021年7—10月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院進(jìn)行眼科檢查的兒童287人287眼，其中男154人，女133人；年齡6～15歲，平均(9.17±1.92)歲；等效球鏡度(spherical equivalent，SE)為-7.56～+5.43 D，平均(-0.37±1.63)D；中央眼軸長(zhǎng)度22.93～24.10 mm，平均(23.56±1.00)mm；僅納入右眼資料進(jìn)行分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡6～15歲；(2)雙眼最佳矯正視力≥1.0；(3)雙眼眼壓正常；(4)充分理解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法配合眼科檢查和問卷調(diào)查者；(2)非自愿參加本研究者；(3)有斜視、弱視或其他眼病者；(4)有影響視覺發(fā)育或屈光發(fā)育的全身性疾病者。根據(jù)藥物擴(kuò)瞳后SE的不同進(jìn)行分組，遠(yuǎn)視組為SE>+0.5 D，共90眼；正視組為SE>-0.5 D～≤+0.5 D，共82眼；近視組為SE≤-0.5 D，共115眼。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：TRECKY2021-162)。所有受試者及其監(jiān)護(hù)人均了解本研究目的和方法并自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1眼科一般檢查 采用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表檢查受試者裸眼視力；采用裂隙燈顯微鏡(SL130型，德國(guó)卡爾·蔡司公司)檢查受試者眼前節(jié)組織及玻璃體，采用直接檢眼鏡(VM-P100型，溫州正存醫(yī)療科技有限公司)檢查眼底。

1.2.2屈光度和眼軸長(zhǎng)度測(cè)量 采用復(fù)方托吡卡胺滴眼液(日本參天制藥株式會(huì)社)點(diǎn)眼擴(kuò)瞳以麻痹睫狀肌，每15 min點(diǎn)眼1次，共3次。末次用藥后間隔15 min進(jìn)行驗(yàn)光。采用電腦驗(yàn)光儀(RM8000-A，日本Topcon公司)測(cè)量受試者雙眼屈光度；采用光生物學(xué)測(cè)量?jī)x(Lenstar LS900，瑞士Haag-Streit公司)測(cè)量受檢眼中央眼軸長(zhǎng)度及鼻側(cè)、顳側(cè)、上方、下方30°周邊眼軸長(zhǎng)度。將帶有視標(biāo)的板固定于光生物學(xué)測(cè)量?jī)x，囑受試者保持頭部為正中位，雙眼同時(shí)注視相應(yīng)方向的視標(biāo)。每個(gè)參數(shù)分別測(cè)量3次，取平均值。若2次測(cè)量的屈光度相差>0.5 D、眼軸長(zhǎng)度相差>0.1 mm則再次測(cè)量。根據(jù)水平方向(鼻顳側(cè))周邊眼軸長(zhǎng)度差值絕對(duì)值(中位數(shù))分為H1組(<0.35 mm)和H2組(≥0.35 mm)，根據(jù)垂直方向(上下方)周邊眼軸長(zhǎng)度差值絕對(duì)值(中位數(shù))分為V1組(<0.32 mm)和V2組(≥0.32 mm)，并將V1、V2與H1、H2 2×2交互分為V1H1、V1H2、V2H1和V2H2組，比較組間受檢眼SE差異。

圖1 視網(wǎng)膜坐標(biāo)計(jì)算示意圖[5] AL'a：中央眼軸長(zhǎng)度；AL'p：周邊眼軸長(zhǎng)度；rcv：角膜曲率半徑；θ：注視角度；yr：橫坐標(biāo)值；zr：縱坐標(biāo)值

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0和R(v4.0.3)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)Shapiro-Wilk檢驗(yàn)證實(shí)不符合正態(tài)分布，以M(Q1，Q3)表示。受檢眼鼻側(cè)與顳側(cè)、上方與下方眼軸長(zhǎng)度及2個(gè)組間眼軸長(zhǎng)度和SE的差異比較均采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。多個(gè)組間視網(wǎng)膜曲率半徑和SE總體差異比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，多重比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間近視比例的構(gòu)成差異比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多重比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05/比較次數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 受試者眼軸長(zhǎng)度比較

受檢眼中央眼軸長(zhǎng)度為23.53(22.93，24.10)mm。顳側(cè)眼軸長(zhǎng)度為22.75(22.11，23.22)mm，小于鼻側(cè)的22.99(22.32，23.45)mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.58，P<0.01)；受檢眼上方眼軸長(zhǎng)度值為23.24(22.58，23.75)mm，下方為23.12(22.52，23.56)mm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.66，P=0.10)。

表1 H1組和H2組各方向眼軸長(zhǎng)度比較[M(Q1,Q3),mm]Table 1 Comparison of axial lengths between H1 group and H2 group (M[Q1,Q3],mm)組別眼數(shù)中央顳側(cè)鼻側(cè)上方下方H1組15423.37(22.75,24.00)22.71(22.07,23.13)22.81(22.24,23.27)23.12(22.50,23.67)23.00(22.40,23.42)H2組11523.79(23.20,24.45)22.85(22.29,23.31)23.30(22.70,23.88)23.38(22.86,23.91)23.31(22.78,23.78)Z值3.901.855.293.243.47P值<0.010.07<0.01<0.01<0.01 注:(Mann-Whitney U檢驗(yàn)) H1組為水平方向(鼻顳側(cè))周邊眼軸長(zhǎng)度差值絕對(duì)值<0.35 mm,H2組為絕對(duì)值≥0.35 mm Note:(Mann-Whitney U test) H1 group with the absolute difference between nasal and temporal axi-al length <0.35 mm,H2 group with the absolute difference ≥0.35 mm

表2 V1組和V2組各方向眼軸長(zhǎng)度比較[M(Q1,Q3),mm]Table 2 Comparison of axial lengths between V1 group and V2 group (M[Q1,Q3],mm)組別眼數(shù)中央顳側(cè)鼻側(cè)上方下方V1組17323.45(22.78,23.98)22.71(22.10,23.13)22.91(22.33,23.34)23.17(22.58,23.66)23.19(22.52,23.54)V2組10523.77(23.19,24.57)22.79(22.25,23.47)23.06(22.52,23.84)23.42(22.69,24.04)23.01(22.50,23.64)Z值3.211.772.202.390.24P值<0.010.080.030.020.81 注:(Mann-Whitney U檢驗(yàn)) V1組為垂直方向(上下側(cè))周邊眼軸長(zhǎng)度差值絕對(duì)值<0.32 mm,V2組為絕對(duì)值≥0.32 mm Note:(Mann-Whitney U test) V1 group with the absolute difference between superior and inferior ax-ial length <0.32 mm,V2 group with the absolute difference ≥0.32 mm

H1組中央、鼻側(cè)、上方及下方眼軸長(zhǎng)度均較H2組短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；顳側(cè)眼軸長(zhǎng)度值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.85，P=0.07)(表1)。V1組中央、鼻側(cè)、上方眼軸長(zhǎng)度均較V2組短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；顳側(cè)、下方眼軸長(zhǎng)度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(表2)。

2.2 不同周邊眼軸長(zhǎng)度組SE和近視比例比較

在水平方向，H1組SE為+0.06(-1.06，+0.75)D，明顯大于H2組的-0.32(-1.64，+0.56)D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.10，P=0.04)。H1組和H2組近視比例分別為37.7%(58/154)和47.8%(55/115)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.79，P=0.10)。在垂直方向，V1組SE為+0.13(-0.81，+0.80)D，明顯大于V2組的-0.56(-1.83，+0.48)D，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.39，P<0.01)。V1組近視比例為33.5%(58/173)，低于V2組的50.5%(53/105)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.83，P<0.01)。V1H1、V1H2、V2H1和V2H2組SE分別為+0.37(-0.62，+0.88)、-0.26(-1.31，+0.69)、-0.68(-2.03，+0.44)和-0.63(-1.68，+0.40)D，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=24.79，P<0.01)，其中，V1H1組SE顯著大于V1H2組、V2H1組和V2H2組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)(圖2)。

圖2 不同交互組SE比較 H=24.79，P<0.01.與V1H1組比較，aP<0.01(Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，Bonferroni檢驗(yàn)，n=6) H1組為水平方向(鼻顳側(cè))周邊眼軸長(zhǎng)度差值絕對(duì)值<0.35 mm，H2組為絕對(duì)值≥0.35 mm；V1組為垂直方向(上下側(cè))周邊眼軸長(zhǎng)度差值絕對(duì)值<0.32 mm，V2組為絕對(duì)值≥0.32 mm SE：等效球鏡度

2.2 不同屈光狀態(tài)組視網(wǎng)膜曲率半徑比較

所有受檢眼水平方向視網(wǎng)膜曲率半徑為11.94(11.05，12.63)mm，垂直方向?yàn)?3.27(12.21，14.33)mm。遠(yuǎn)視組、正視組、近視組受檢眼水平方向視網(wǎng)膜曲率半徑分別為12.10(11.48，12.87)、12.15(11.21，13.14)和11.31(10.69，12.15)mm，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=22.34，P<0.01)；垂直方向視網(wǎng)膜曲率半徑分別為13.77(12.87，14.57)、13.39(12.31，14.33)和12.64(11.76，13.53)mm，總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(H=19.30，P<0.01)。遠(yuǎn)視組和正視組水平及垂直方向視網(wǎng)膜曲率半徑顯著大于近視組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)；遠(yuǎn)視組和正視組水平及垂直方向視網(wǎng)膜曲率半徑比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)(圖3)。

圖3 不同屈光度組視網(wǎng)膜曲率半徑比較 水平方向：H=22.34，P<0.01.垂直方向：H=19.30，P<0.01.與近視組比較，aP<0.01(Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，Bonferroni檢驗(yàn)，n=3) A：水平方向 B：垂直方向

3 討論

近視作為患病率高且可嚴(yán)重危害視覺的常見病，研究其發(fā)病原因是防治的關(guān)鍵。6～15歲兒童的眼球生長(zhǎng)并非對(duì)稱，且不對(duì)稱程度越高，屈光度越易向近視漂移。綜合水平和垂直方向周邊眼軸對(duì)稱程度及遠(yuǎn)視者2個(gè)方向的周邊眼軸對(duì)稱程度均較高。近視眼的視網(wǎng)膜曲率半徑顯著小于正視眼和遠(yuǎn)視眼，提示近視者的視網(wǎng)膜更加陡峭，與既往研究結(jié)論一致[6]。但本研究得出遠(yuǎn)視眼和正視眼的視網(wǎng)膜曲率半徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示近視眼與非近視眼之間存在眼球發(fā)育的本質(zhì)不同。雖然近視和遠(yuǎn)視均屬于屈光不正，但近視被認(rèn)為是一種疾病狀態(tài)，而遠(yuǎn)視更偏向于眼球正常發(fā)育過程中的合理偏移。本研究中受試者水平方向和垂直方向視網(wǎng)膜曲率半徑均大于Verkicharla等[6]研究中東亞人群相應(yīng)值，可能由于其研究對(duì)象為成年人。

近視眼的周邊屈光度相較于正視眼和遠(yuǎn)視眼更偏向遠(yuǎn)視[7-8]，表明不同屈光狀態(tài)視網(wǎng)膜的形態(tài)存在差異。Ehsaei等[9]研究發(fā)現(xiàn)，鼻顳側(cè)周邊眼軸在近視眼中較正視眼更不對(duì)稱。此外，近視眼視網(wǎng)膜形態(tài)更接近橢圓形，而正視眼更接近圓形。Verkicharla等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與正視眼相比，近視眼周邊遠(yuǎn)視漂移越多，周邊眼軸長(zhǎng)度比中央眼軸長(zhǎng)度短得越多，則視網(wǎng)膜形態(tài)更偏陡峭且呈現(xiàn)扁長(zhǎng)橢圓形。視網(wǎng)膜的這種改變可能提示在近視的發(fā)生和發(fā)展過程中，中央眼軸生長(zhǎng)速度比其他方向更快，而非近視者的眼球各個(gè)方向生長(zhǎng)速度相似，因此眼球形狀更加規(guī)則[11]?；贛RI的研究也證明近視患者眼軸向中央增長(zhǎng)比其他方向更明顯[3]。而Gilmartin等[12]提出了相反的觀點(diǎn)，其認(rèn)為近視眼并非長(zhǎng)橢圓形，正視眼和近視眼的后部玻璃體腔形狀均為扁橢圓形且近視者更接近球形，這可能是機(jī)體為防止眼軸進(jìn)一步增長(zhǎng)的一種調(diào)節(jié)機(jī)制。

不同人種視網(wǎng)膜形態(tài)有所差異。亞洲人群相比于歐洲人群，近視眼的鼻顳側(cè)眼軸增長(zhǎng)更加對(duì)稱，而歐洲人群表現(xiàn)為鼻側(cè)眼軸增長(zhǎng)更多[8]。東亞人群視網(wǎng)膜曲率半徑在水平和垂直方向均比歐洲人群更小，視網(wǎng)膜更陡峭[6]，這可能是由于亞洲人群眼球本身大于歐洲人群；這也許能夠解釋亞洲人群近視患病率明顯高于西方國(guó)家，因?yàn)閬喼奕巳罕旧泶嬖诮曇赘械慕馄蕦W(xué)因素。Lim等[13]研究結(jié)果顯示，印度人和馬來人近視患者眼球比中國(guó)人更偏扁球形。有研究表明，周邊眼軸長(zhǎng)度主要由遺傳因素決定[14]，因此視網(wǎng)膜形態(tài)也可能主要由遺傳因素決定。不同人種某些基因的不同導(dǎo)致視網(wǎng)膜形態(tài)改變的不同或許是其近視發(fā)病率差異的原因。

目前關(guān)于屈光度與視網(wǎng)膜形態(tài)相關(guān)性的橫斷面研究較多，但視網(wǎng)膜形態(tài)改變是近視發(fā)生的原因，還是近視發(fā)生后造成的結(jié)果還無法證明。目前也有研究者認(rèn)為周邊屈光度為遠(yuǎn)視(周邊遠(yuǎn)視離焦)，并非近視發(fā)生的原因，而是近視發(fā)生后造成的結(jié)果[15]，由此推斷近視患者的視網(wǎng)膜更陡峭也可能是近視發(fā)生以后眼球生長(zhǎng)模式與近視發(fā)生以前不同所致。因此，未來還需要更多的縱向研究來確定因果關(guān)系，并觀察視網(wǎng)膜形態(tài)的改變是否與近視進(jìn)展相關(guān)。Faria-Ribeiro等[16]通過對(duì)62名白種人進(jìn)行至少2年的隨訪得出近視進(jìn)展較快組(每年增加≥-0.5 D)表現(xiàn)出更陡峭的視網(wǎng)膜形態(tài)，且2個(gè)組間鼻側(cè)眼軸長(zhǎng)度差異最大。

視網(wǎng)膜形態(tài)的間接檢測(cè)方法包括本研究采用的PCI方法和通過周邊屈光度推測(cè)視網(wǎng)膜形態(tài)，而間接測(cè)量法容易受到眼部光學(xué)情況、機(jī)器移動(dòng)、人眼注視位置不準(zhǔn)確的干擾[17]，這也是本研究的局限性。此外，本研究樣本量較小，無法按照年齡進(jìn)一步分組統(tǒng)計(jì)，無法比較不同年齡段兒童視網(wǎng)膜形態(tài)存在的差異。

綜上所述，本研究得出周邊眼軸不對(duì)稱程度較高、視網(wǎng)膜陡峭者其屈光度越偏向近視。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于周邊眼軸、視網(wǎng)膜形態(tài)與屈光度間關(guān)聯(lián)性的觀察性研究鮮有報(bào)道，本研究一定程度上彌補(bǔ)了這一空白。這一領(lǐng)域的研究集中于成年人和白種人，本研究擴(kuò)充了亞洲兒童的視網(wǎng)膜形態(tài)數(shù)據(jù)。兒童作為近視易感人群，其眼部參數(shù)處于不斷變化的過程中，視網(wǎng)膜形態(tài)也同理，準(zhǔn)確描繪其特征變化可能有助于把握屈光發(fā)育的規(guī)律。然而形態(tài)學(xué)與屈光度改變的因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。本課題組將進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并完善隨訪。臨床上若可以構(gòu)建每個(gè)兒童特有的視網(wǎng)膜形態(tài)，則有助于預(yù)判其發(fā)生近視的風(fēng)險(xiǎn)、近視進(jìn)展速度、未來發(fā)生近視性眼底改變的可能性。陡峭的視網(wǎng)膜形態(tài)若確是近視發(fā)生的易感因素之一，即明確了視網(wǎng)膜形態(tài)與屈光度之間的因果關(guān)系，在學(xué)齡前即可篩選近視易感兒童，并及早開展預(yù)防工作。這一形態(tài)學(xué)標(biāo)志物還可聯(lián)合其他眼部參數(shù)、基因數(shù)據(jù)等構(gòu)建更加個(gè)體化的預(yù)測(cè)模型，真正實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化近視防控。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明何曦、華梓煜：直接參與選題、采集/分析及解釋數(shù)據(jù)、起草文章；李仕明：直接參與選題、起草文章、文章審閱及定稿；閆昕、蔣嫣、蔡志寧：設(shè)計(jì)試驗(yàn)、實(shí)施研究、采集/分析及解釋數(shù)據(jù)；劉怒飛、康玉婷、馬爽、黃凌鋆、李涵悅：采集/分析及解釋數(shù)據(jù)