白天一 陳嘉怡 綜述 馮云 審校

1北京大學第三醫(yī)院眼科，北京 100191；2北京大學口腔醫(yī)學院，北京 100081

干眼是多因素引起的慢性眼表疾病，由淚液的質(zhì)、量及動力學異常導致淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境失衡，可伴有眼表炎癥反應、組織損傷及神經(jīng)異常，造成眼部多種不適癥狀和/或視功能障礙[1]。2020年發(fā)布的中國干眼專家共識[2]及2017年發(fā)布的第2次國際干眼工作小組報告(Dry Eye Workshop Ⅱ，DEWS Ⅱ)[3]均按干眼的嚴重程度推薦了治療方案。對于Stevens-Johnson綜合征等少數(shù)淚液分泌量為零的重癥干眼及按指南常規(guī)治療效果不佳的嚴重干眼患者，治療仍具有挑戰(zhàn)。干眼的治療方法主要有人工淚液、抗炎藥物、自體血清、鞏膜鏡、濕房鏡等，但仍無法達到良好的治療效果。對于合并角膜損害的重癥干眼患者，進行角膜移植也有相當大的困難，過干的眼表環(huán)境可導致角膜移植手術失敗。自體移植的唾液腺可作為淚腺替代物持續(xù)分泌潤滑眼表的物質(zhì)以及正常淚液中的生物活性物質(zhì)，使唾液腺移植術已成為治療指南均提及的針對嚴重干眼患者的可行療法。本文對常用唾液腺移植手術的適應證、技術、臨床實踐評價、腺體術后分泌的藥物調(diào)控及并發(fā)癥等進行綜述。

1 唾液腺移植手術

1.1 唾液腺移植手術治療嚴重干眼的適應證

我國專家共識根據(jù)體征的嚴重程度將干眼分為輕度、中度、重度。裂隙燈顯微鏡檢查角膜損傷范圍≥2個象限和/或角膜熒光染色點≥30個，淚膜破裂時間(tear film breakup time，BUT)<2 s，角膜熒光素染色融合成粗點、片狀或伴絲狀物，或Schirmer試驗Ⅰ結(jié)果為0，即可認為是重度干眼。滿足上述條件或?qū)ΤＲ?guī)治療，即藥物治療、物理治療等針對病因的非手術治療反應不佳，存在視力嚴重受損風險的患者均可考慮行手術治療。目前有研究者提出以Schirmer試驗Ⅰ≤5 mm/5 min或≤2 mm/5 min作為手術適應證的量化指標[4-5]。唾液腺功能嚴重受損或有明顯口干癥狀或體征，以及繼發(fā)于免疫系統(tǒng)疾病(尤其是干燥綜合征)的患者不能行該手術[6]。針對自體下頜下腺移植手術，術前應常規(guī)進行99mTc-顯像以確定下頜下腺的功能正常，保證在移植后能夠產(chǎn)生足夠的分泌量[7]。

1.2 術前檢查及術后評估

手術前后應對患者的干眼癥狀和體征進行全面檢查。術前對干眼癥狀的評估應通過問卷進行，其中眼表疾病指數(shù)量表在臨床試驗中廣泛使用[8]。對干眼相關體征的評估應包含視力、角膜上皮狀態(tài)和淚液量。角膜透明度檢查通過裂隙燈顯微鏡完成。對于淚液分泌嚴重缺乏患者，建議將Schirmer試驗Ⅰ作為診斷性檢查，但因其具有侵襲性難以作為常規(guī)測試方法。Vazirani等[9]發(fā)明了一種適用于長期檢測移植物功能的方法，即對待檢測部位的腺體進行熒光素染色。該方法不僅可用于檢查移植物分泌活性，還可通過熒光素染色可視化小唾液腺的分布及分泌量，從而選擇獲取移植物的合適位置。關于術后評估時機，Sant'Anna等[10]建議術后1個月和6個月進行評估，而羅順榮等[5]建議術后1周及第1、3、6個月進行評估。重癥干眼病因復雜，僅通過唾液腺移植手術是不夠的，還應針對已知的干眼相關因素進行治療，如改善患者生活環(huán)境、對焦慮患者行心理疏導及給予個性化治療方案。我國專家亦提出精準醫(yī)療將成為未來干眼研究的發(fā)展方向，醫(yī)療大數(shù)據(jù)或?qū)⒊蔀闉橹匕Y干眼患者篩選個性化最佳治療方案的手段[11]。

2 下頜下腺移植

2.1 手術技術

2.1.1常規(guī)手術技術 經(jīng)典的下頜下腺移植手術在全身麻醉下于口外和口內(nèi)術區(qū)共同進行。首先，在下頜下三角術區(qū)游離出移植眼同側(cè)下頜下腺及供應血管，并向口內(nèi)方向分離下頜下腺導管。為避免味覺反射性溢淚，術中應對供體下頜下腺行去神經(jīng)化處理。隨后在顳窩處預備下頜下腺受體床，并抬高顳部皮瓣為移植物創(chuàng)造足夠空間。移植物和受體床準備就緒后可通過顯微外科技術將供體下頜下腺血管與顳部血管吻合。最后，將下頜下腺導管經(jīng)皮下隧道縫合至結(jié)膜穹隆上外處切口[12]。

2.1.2血管處理技術的改良 血運重建對術后下頜下腺的存活至關重要。隨著臨床實踐中血管處理技術不斷改進，手術成功率有了很大提高。下頜下腺移植術后，早期靜脈血栓形成是導致手術失敗的重要原因，而通暢、充分的靜脈引流是避免血栓形成的必要條件。下頜下腺的主要引流靜脈存在變異，可能包括面前靜脈(anterior facial vein，AFV)、面動脈的伴隨靜脈或靠近下頜下腺導管的靜脈。Yu等[6]通過術中切開3條靜脈對比其出血量，以及術中向面動脈內(nèi)注射肝素鹽水，即可確認其中出血量或鹽水流出量最大的靜脈為主引流靜脈。但有時下頜下腺供體靜脈AFV直徑過大，難以與顳部受體靜脈顳淺靜脈(superficial temporal vein，STV)吻合。傳統(tǒng)技術無法預知這種變異，術中往往轉(zhuǎn)而移植對側(cè)下頜下腺，增加手術創(chuàng)傷。Su等[13]利用增強CT靜脈成像技術，使在術前準確診斷出AFV和STV直徑不匹配(AFV:STV直徑比≥3)的情況成為可能。以術中實際所見為對照，這種方法的靈敏度和特異度均為100%。該術前檢查為精準的手術設計提供了有力的技術支持。此外，CT靜脈成像也可在術前識別出下頜下腺的主要引流靜脈非AFV的情況，靈敏度為94.7%，特異度達100%。顳部靜脈過細的患者，血管吻合難度增加，吻合后受區(qū)發(fā)生靜脈血栓的概率更高。對此，可采取血管端側(cè)吻合、腺體靜脈縮窄術、前臂頭靜脈搭橋術以橋接下頜下腺靜脈和頸外靜脈。這些血管處理技術減少了血管吻合相關的早期并發(fā)癥，將下頜下腺移植的手術成功率從80%左右提升至95.2%[6，13]。

2.2 臨床實踐結(jié)果

1994年，Murube首次提出用血管化的自體下頜下腺移植治療重癥干燥性角結(jié)膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS)并進行臨床實踐[14]。但在術后3個月的隨訪中，患者Schirmer試驗結(jié)果并無改善。目前，這一術式已相對成熟，成功率較高。

2.2.1客觀檢查指標 多個中心的臨床研究皆顯示，成功的下頜下腺移植術對改善干眼相關指標療效確切。其中，Schirmer試驗Ⅰ改善顯著，往往從<2 mm/5 min增加至術后3～4個月的17～18 mm/5 min[15-16]。由于下頜下腺是混合性腺，其分泌物中含有黏蛋白，因此BUT延長，孟加拉玫瑰紅染色面積減小[10，17]。同時，由于眼表潤滑度的增加，患者畏光、畏風等干眼癥狀改善，使用人工淚液的頻率減少，甚至可逐漸停用[6]。然而，Borrelli等[18]進行的持續(xù)5年的隊列研究結(jié)果顯示，14例接受下頜下腺移植的KCS患者相比11例接受保守治療的患者，結(jié)膜充血度和角膜上皮的熒光素通透性、化生程度、結(jié)膜炎癥細胞浸潤并未改善。對于干眼患者下頜下腺移植后視力是否有提高，不同研究之間也存在爭議。Borrelli等[18]研究結(jié)果顯示，移植組與保守治療組視力差異無統(tǒng)計學意義，但未給出移植組術后視力改善人數(shù)或比例。然而Ge等[19]在術后1年以上的隨訪中觀察到下頜下腺移植術后163例患者中56.3%視力改善，其推測可能是由于2個研究中患者術前角膜損傷程度不同，Borrelli等[18]納入的KCS患者角膜損傷普遍更重。因此，一旦嚴重干眼患者發(fā)生不可逆性角膜損傷，即使進行下頜下腺移植也可能無法改善視力[20]。然而，后續(xù)并無驗證這一假設的進一步研究，故干眼患者能否通過下頜下腺移植術改善視力仍無定論。為預測術后視力改善的可能性，應制定一種統(tǒng)一、標準化的方法，在術前記錄角膜損傷程度。

2.2.2主觀感受指標 與客觀檢查指標相比，患者主觀感受指標同樣重要，但文獻中卻很少涉及。Borrelli等[18]曾評價下頜下腺移植術后干眼患者對自我癥狀嚴重程度的評價，5年間從“非常嚴重”好轉(zhuǎn)為“中度”，而采取保守治療的患者嚴重程度評分無明顯變化。Su等[20]通過使用干眼相關的生活質(zhì)量問卷對比了下頜下腺移植患者術前和術后的生活質(zhì)量和滿足感，結(jié)果顯示術后患者主觀感受干眼癥狀好轉(zhuǎn)，對日?；顒印⑶榫w和工作的影響顯著減輕，滿足感亦顯著增加。

2.3 移植下頜下腺的分泌模式及其調(diào)控

2.3.1移植下頜下腺的分泌模式 Yu等[6]和Geerling等[21]描述了自體下頜下腺移植術后唾液-淚液的特殊分泌模式。術后1周內(nèi)，移植腺體有分泌過多傾向，這是由于切斷交感神經(jīng)和節(jié)后副交感神經(jīng)導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放。隨后，是持續(xù)約3個月的“休眠期”，其間分泌逐漸減少。術后6個月，分泌量逐漸穩(wěn)定，33例患者的Schirmer試驗Ⅰ結(jié)果為8～30 mm/5 min，平均為17 mm/5 min，但部分病例在術后1年發(fā)生溢淚[21-22]。

2.3.2“休眠期”聯(lián)用辣椒素和卡巴膽堿促進分泌 下頜下腺移植后的“潛伏期”期間，由于分泌減少，移植腺體導管阻塞的發(fā)生率升高。Su等[17]認為，該時期聯(lián)用辣椒素和卡巴膽堿可顯著增加腺體分泌的唾液-淚液流率。該團隊的家兔實驗結(jié)果顯示，“休眠期”期間，辣椒素受體和毒蕈堿受體表達下調(diào)，但辣椒素和卡巴膽堿可激活這2種受體介導的信號轉(zhuǎn)導[23-24]。臨床上，辣椒素乳膏每日涂抹于腺體表面的皮膚上，可以溫和地促進腺體分泌；卡巴膽堿可從臍下5 cm處皮下注射，間歇性注射可短期內(nèi)大大促進腺體分泌，起到?jīng)_洗導管、防止結(jié)石的目的。聯(lián)用辣椒素和卡巴膽堿后導管阻塞率從18.2%降至6.2%。

2.3.3溢淚的藥物控制和手術預防 下頜下腺移植晚期并發(fā)癥主要是溢淚。傳統(tǒng)全下頜下腺移植術后24%～60%患者發(fā)生溢淚[22]，運動、攝入咖啡因或天氣炎熱時尤其明顯。溢淚的病例中，由于術后下頜下腺分泌的唾液-淚液滲透壓較低，對角膜上皮產(chǎn)生細胞毒性，因此溢淚常導致角膜暫時性的微囊性水腫[25]。嚴重角結(jié)膜水腫可導致患者視力持續(xù)惡化，Wang等[15]報道2例患者因此摘除移植腺體。輕至中度溢淚可聯(lián)用改良阿托品和肉毒素A，以達到較好的控制效果[15，19，26]；重度溢淚只能再行腺體減量手術，效果可能仍不理想?；诖耍琘u等[6]發(fā)明了部分下頜下腺移植術，在保證移植物成活率與傳統(tǒng)術式無顯著差異的情況下，可顯著降低嚴重溢淚的發(fā)生率。Yu等[6]指出，1/3下頜下腺的分泌量已足以緩解KCS癥狀。此外，他們還分別揭示了家兔和人下頜下腺血管和導管彼此平行排列的樹樣走行方式[27-28]，表明以腺葉為單位行部分下頜下腺移植的可行性。Ge等[19]進行了一項臨床隨機對照試驗，20眼接受部分移植，22眼接受傳統(tǒng)術式。在保證移植物成活率與傳統(tǒng)術式無顯著差異的情況下，部分下頜下腺移植成功率達100%，干眼癥狀充分緩解且嚴重溢淚的發(fā)生率顯著降低。

2.4 自體下頜下腺移植術并發(fā)癥

術后早期并發(fā)癥有靜脈血栓、感染、舌下囊腫和導管瘢痕收縮。改進手術技術、術中靜脈注射右旋糖酐40或復方丹參可預防血栓形成[4]。為防止感染，圍手術期和術后可常規(guī)使用抗生素。術中損傷舌下腺可導致舌下囊腫，通過在舌下腺內(nèi)側(cè)作切口可避免。術后3個月是導管阻塞、結(jié)石的高發(fā)期，而術后6個月至1年約一半患者可發(fā)生溢淚，通過藥物或手術可防控。

2.5 自體下頜下腺移植術后的角膜移植

Borrelli等[18]曾報道1例Stevens-Johnson綜合征患者下頜下腺移植術后接受了2次穿透性角膜移植，但都因術后角膜上皮出現(xiàn)缺損而失敗。Gu等[29]也進行了1例下頜下腺移植后接受波士頓角膜移植的嘗試，在隨訪的12個月中最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)保持在20/100。對移植腺體后唾液-淚液的質(zhì)量能否支持角膜移植等需進一步探索。

3 小唾液腺移植治療重癥干眼

3.1 手術技術

3.1.1小唾液腺及其選擇 每個人有600～1 000個小唾液腺，分布在唇、頰、腭和舌黏膜[30]。這些腺體通過短導管將唾液分泌至黏膜表面，小唾液腺所分泌的唾液主要為黏液性，且成分與淚液相似[14]。小唾液腺移植術供體以唇腺為主，數(shù)量較多，在唇方肌和口腔黏膜之間形成了一層緊密排列的腺體小葉，此解剖基礎使得在盡量減少創(chuàng)傷的同時獲取含有足夠唇腺的移植物成為可能[14]。此外，Geerling等[14]建議，由于從下唇黏膜處獲取腺體較上唇更容易，且下唇黏膜單位面積所含有的小唾液腺數(shù)量大于上唇，因此下唇黏膜可能是更好的取材部位。羅順榮等[5]建議從患眼同側(cè)獲取小唾液腺組織，可減少唇部創(chuàng)面，利于下次取材，且能減少唇部并發(fā)癥。因此目前小唾液腺移植術最佳取材部位為患眼同側(cè)的下唇黏膜。

3.1.2關鍵手術步驟 手術在全身麻醉下由口腔科和眼科醫(yī)師共同完成。具體步驟如下：(1)從患眼同側(cè)下唇黏膜處獲取富含唾液腺的組織。(2)制作植床 在上下眼瞼準備植床，經(jīng)注射生理鹽水或麻醉藥物將結(jié)膜與Müller肌分開，沿上下穹隆部水平剪開結(jié)膜。(3)將唇腺移植片平均分為2份。推薦均分后的2個唇腺移植片大小約為2.5 cm×1.0 cm。分好的移植片使用7-0或8-0可吸收線縫合至上下眼瞼[5，14]。

3.1.3改良小唾液腺移植術 Sant' Anna等[10]介紹了改良小唾液腺移植術，同時完成了糾正瞼球粘連和小唾液腺移植，即在取黏膜下腺體組織前應先分離唇黏膜層用于糾正瞼球粘連。Vazirani等[9]介紹了另一改進技術，移植物包含唇黏膜、小唾液腺及周圍結(jié)締組織，推薦使用6-0聚乳酸縫線將移植物縫合于眼球上表面，將移植物中部肌纖維固定于下方的上直肌。該方法不僅能為患眼移植更多的小唾液腺，也能通過黏膜下結(jié)締組織為腺體組織提供使其免受炎癥反應破壞的屏障。Su等[31]提出，移植物術后分泌量及療效與作為移植物的小唾液腺在術前的唾液分泌流率呈正相關。因此，術前對小唾液腺流率進行測定并據(jù)此選擇合適的移植物取材位置非常重要。此外，與其他研究者相比，其選取的移植物大小(平均8.1 cm2)要大得多，是為了補償移植物從供體部位切除后發(fā)生的體積收縮。對于供體部位，推薦術后早期使用局部旋轉(zhuǎn)頰瓣修復唇部傷口，后期再使用脫細胞真皮基質(zhì)修復傷口。獲取小唾液腺的切口深度應控制在小唾液腺葉與肌層之間，從而保護神經(jīng)，減輕術后唇部的感覺異常并減小唇部瘢痕。

3.2 小唾液腺移植的臨床效果

通過移植小唾液腺治療嚴重干眼的概念最早由Murube[32]于1998年提出。在小唾液腺中選擇將唇腺移植到重癥干眼患者的結(jié)膜穹隆部，可用較小的手術風險獲得較高的移植術后腺體存活率(多項研究成功率皆可達100%)，且客觀指標(Schirmer試驗、BUT、視力)和患者主觀癥狀均普遍改善[33-36]。多項針對非干燥綜合征患者小唾液腺移植的結(jié)果都顯示Schirmer試驗Ⅰ測量值明顯升高，且移植物中含10個以上小唾液腺的眼增加更顯著[10]。但由于小唾液腺移植后腺體分泌較密集，因此Schirmer試驗Ⅰ測量值可能被低估[30]。

也有研究者注意到小唾液腺移植術后患者視力改善[9-10，35]。Vazirani等[9]報道了19例21眼非干燥綜合征重度淚液缺乏患者術后1年BCVA中位數(shù)由基線值20/500提高到20/125，3年后為20/80。BCVA≥20/200的比例由術前38%提高至術后1年的67%、術后2年的78%和術后3年的93%。該研究揭示了小唾液腺移植術后視力隨時間推移而普遍趨于好轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。與下頜下腺移植術相比，小唾液腺移植術后患者視力、角膜透明度和新生血管形成情況改善更顯著[10]。其是否與2種腺體分泌物的成分有關，哪種成分更利于遠期的眼表健康、更能為干眼緩解后的角膜移植提供支持亟待深入探索。

Wakamatsu等[30]報道了4例Steven-Johnson綜合征患者自體移植小唾液腺后免疫組織化學檢測顯示唾液腺表達的特異性蛋白腺體乳鐵蛋白、溶菌酶、MUC1和MUC16染色陽性，這些黏液蛋白和活性成分可保護腺泡和導管免受感染。在移植數(shù)年之后，組織學切片顯示小唾液腺組織纖維化加重，腺泡和腺體出現(xiàn)不同程度萎縮，淋巴細胞增多，但移植腺體功能卻未受影響。因此，可能需要更長時間的隨訪才能進一步了解移植的小唾液腺是否能在更長時間里維持穩(wěn)定的功能。

3.3 唇腺移植術并發(fā)癥

唇腺移植術可能的并發(fā)癥有暫時性唇部麻痹、移植物部分壞死、單純皰疹病毒性角膜炎、溢淚和上瞼下垂[14，35]。移植瘢痕可導致唇腺泡消失和分泌物流失。恒河猴唇腺自體移植術后出現(xiàn)嚴重的移植物瘢痕化。Qin等[37]指出，由于瘢痕化的移植物發(fā)生了炎癥反應，抗炎藥物可能有助于預防移植物瘢痕化。如果此手術在沒有因既往手術或疾病本身所造成的瘢痕的患眼進行，術后發(fā)生移植物瘢痕化更少，預后也更好[10]。

4 小結(jié)

據(jù)DEWS Ⅱ國際共識，目前仍在使用的2種唾液腺自體移植手術為血管化自體下頜下腺移植和小唾液腺自體移植，臨床實踐結(jié)果都顯示術后眼表潤滑度有所改善。術前CT靜脈造影等血管處理技術成功地提高了微血管化的下頜下腺移植術成功率，減少了早期并發(fā)癥，也使自體下頜下腺的適用范圍更廣泛。此外，研究者對移植腺體術后唾液-淚液的分泌模式已有較清晰的認識，靜脈血栓、溢淚等并發(fā)癥也得到了解決。因此，下頜下腺移植術已形成較成熟的體系，這些成果的臨床轉(zhuǎn)化和進一步廣泛應用將有益于重癥干眼患者的遠期預后。小涎腺移植以其并發(fā)癥少、手術風險小等優(yōu)點成為治療重癥干眼患者的選擇。由于該術式仍在改進中，因此需進行前瞻性對照研究，驗證移植腺體的長期存活率，評估唾液-淚液形成的淚膜穩(wěn)定性及其對眼表的影響。用于長期檢測移植腺體功能的無創(chuàng)性檢測手段及應對移植物瘢痕化的方法亟待探索。此外，Stevens-Johnson綜合征所致重癥干眼患者角膜移植仍面臨淚液缺乏、微生物環(huán)境紊亂等挑戰(zhàn)，唾液腺2種術式有望改善其所致淚液嚴重缺乏的問題。同時，腺體移植前的角膜損傷程度仍缺乏標準化的評估方法，統(tǒng)一標準的制定或許可更好地預測術后視力改善程度，為評估預后提供新維度。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突