劉琳，張凱，周麗娟

1藥學(xué)部，2轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，鄭州 450007

原發(fā)性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是全球四大惡性腫瘤之一，位居癌癥死因第2位，嚴(yán)重威脅了人類的生命健康[1]。PHC起病隱匿，約有70%～85%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)根治時(shí)間[2]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可有效地阻斷腫瘤血供，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，已成為晚期PHC患者的首選局部治療手段。然而，TACE術(shù)后殘存的腫瘤組織可生成新生血管，可造成患者術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[3]。安羅替尼作為我國(guó)自主研發(fā)的新型小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等多靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制活性，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[4]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[5]，安羅替尼可直接抑制肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，且可抑制肝內(nèi)膽管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)?；诖?，本研究通過(guò)與單純TACE進(jìn)行比較，探討安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期PHC患者的臨床療效和安全性，以期為臨床治療晚期PHC提供參考依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。選取2020年1月～2022年1月某院收治的80例晚期PHC患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，每組40例。對(duì)照組：男性34例，女性6例；年齡35～69歲，平均年齡（54.12±8.95）歲。聯(lián)合組：男性32例，女性8例；年齡36～67歲，平均年齡（54.12±8.95）歲。兩組患者一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》（2019年版）[6]確診為PHC者。②巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為B/C期者。③肝功能Child-Pugh分級(jí)為A/B級(jí)者。④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分為0～2分者。⑤預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月者。⑥年齡≥18歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并重要臟器（如心、肺、腎）功能不全者。②合并其他類型惡性腫瘤者。③嚴(yán)重凝血功能障礙者。④存在化療禁忌者。⑤聯(lián)合使用其他抗腫瘤藥物者。⑥臨床資料缺失者。

1.2 研究方法

對(duì)照組：?jiǎn)渭僒ACE治療，采用Seldinger技術(shù)，予以股動(dòng)脈穿刺插管后選擇性肝動(dòng)脈造影，將注射用鹽酸表柔比星[輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000496，規(guī)格10mg]10mg、注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格50mg）50mg、碘化油注射液（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格10ml）6ml充分乳化得到混合乳劑，經(jīng)微導(dǎo)管由腫瘤供血?jiǎng)用}注入腫瘤病灶內(nèi)，并予以明膠海綿進(jìn)行血管栓塞。聯(lián)合組：TACE基礎(chǔ)上于術(shù)后第4天起口服鹽酸安羅替尼膠囊[正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格按安羅替尼（C23H22FN3O3）計(jì)：12mg]12mg/次，qd，連續(xù)用藥14天，再間隔7天。21天為1個(gè)療程，治療1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）生活質(zhì)量。于治療前和TACE術(shù)后1個(gè)月，以Karnofsky評(píng)分評(píng)估患者的生活質(zhì)量，評(píng)分越高說(shuō)明患者生活質(zhì)量越好[7]。（2）血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）及腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)因子。于治療前和TACE術(shù)后1個(gè)月，采集患者空腹外周靜脈血5ml，采用Eppendorf 5417R離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司，r=7.5cm），3500r/min 4℃離心10min。取上清，采用BKI1100全自動(dòng)免疫化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀（濟(jì)南愛(ài)來(lái)寶儀器設(shè)備有限公司）檢測(cè)血清AFP水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及胰島素樣生長(zhǎng)因子-2（insulin-like growth factor-2，IGF-2）水平。試劑盒購(gòu)自上海滬尚生物科技有限公司。（3）臨床療效。根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1[8]對(duì)TACE術(shù)后1個(gè)月的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。①完全緩解（complete response，CR）：目標(biāo)病灶消失。②部分緩解（partial response，PR）：目標(biāo)病灶腫瘤最大徑退縮≥30%。③疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶腫瘤最大徑增大≥20%或有新病灶出現(xiàn)。④疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：不符合CR、PR或PD。疾病控制率（disease control rate，DCR）%=（CR+PR+SD）病例數(shù)/每組病例數(shù)×100%。（4）不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse events，CTCAE）4.0[9]進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)，其中1～2級(jí)代表輕微不良反應(yīng)，3～4級(jí)代表嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 28.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者基線資料比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，n（%），±s

表1 兩組患者基線資料比較 n=40，n（%），±s

ECOG評(píng)分：美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group）評(píng)分；BCLC分期：巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer）分期；a：Fisher精確概率檢驗(yàn)結(jié)果

性別肝膽管細(xì)胞癌對(duì)照組 34（85.00）組別ECOG評(píng)分 BCLC分期（例） 肝功能分級(jí) 病理類型男性 女性 0～1 2 B期 C期 A級(jí) B級(jí) 肝細(xì)胞癌年齡（歲）6 3（10.00）t/χ2 值 0.346 0.597 0.879 0.220 0.524 -P值 0.556 0.552 0.482 0.639 0.469 1.000a（7.50）聯(lián)合組 32（80.00）（15.00）54.12±8.95 28（70.00）12（30.00）13（32.50）27（67.50）29（72.50）11（27.50）37（92.50）8 4（20.00）55.28±8.42 24（60.00）16（40.00）15（37.50）25（62.50）26（65.00）14（35.00）36（90.00）

2.2 治療前后兩組患者Karnofsky評(píng)分及血清AFP水平比較

治療前，兩組患者Karnofsky評(píng)分及血清AFP水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后1個(gè)月，兩組患者Karnofsky評(píng)分均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組患者血清AFP水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者Karnofsky評(píng)分及血清AFP水平比較 n=40，±s

表2 兩組患者Karnofsky評(píng)分及血清AFP水平比較 n=40，±s

AFP：血清甲胎蛋白與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組相比，b：P＜0.05

Karnofsky評(píng)分（分） AFP（ng/L）治療前 術(shù)后1個(gè)月 治療前 術(shù)后1個(gè)月對(duì)照組 72.41±6.31 75.89±6.94a 831.26±69.72 612.35±47.29a聯(lián)合組 72.65±5.78 79.41±7.12ab 825.58±71.54 568.47±49.12ab χ2值 0.177 2.239 0.360 4.070 P值 0.860 0.028 0.720 ＜0.001組別

2.3 治療前后兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較

治療前，兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。術(shù)后1個(gè)月，兩組患者M(jìn)MP-9、VEGF和IGF-2水平均降低（P＜0.05）；且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較 n=40，±s，ng/L

表3 兩組患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平比較 n=40，±s，ng/L

MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；IGF-2：胰島素樣生因子-2與同組治療前比較，a：P＜0.05；與對(duì)照組相比，b：P＜0.05

MMP-9 VEGF IGF-2治療前 術(shù)后1個(gè)月 治療前 術(shù)后1個(gè)月 治療前 術(shù)后1個(gè)月對(duì)照組 105.48±17.49 60.12±12.36a 151.65±20.68 107.45±15.74a 977.71±112.57 721.69±103.55a聯(lián)合組 108.65±19.51 48.57±10.54ab 154.78±23.11 96.71±16.89ab 989.54±121.14 523.64±98.41ab t值 0.765 4.497 0.638 2.942 0.452 8.768 P值 0.447 ＜0.001 0.525 0.004 0.652 ＜0.001組別

2.4 兩組患者臨床療效比較

治療后，聯(lián)合組患者DCR（87.50%）高于對(duì)照組（67.50%，P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 n=40，n（%）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞降低、貧血等不良反應(yīng)，共111例次，以1～2級(jí)為主。聯(lián)合組出現(xiàn)了手足綜合征、高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)，均為1～2級(jí)，未見(jiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=40， n（%）

續(xù)表

3 討論

TACE是目前公認(rèn)的PHC首選治療方法，但患者術(shù)后易復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。研究表明[10]，由于TACE術(shù)后腫瘤缺血缺氧，會(huì)激活腫瘤細(xì)胞缺氧反應(yīng)基因如缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor 1α，HIF-1α）的轉(zhuǎn)錄，使得VEGF分泌增多，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤微血管新生，最終造成腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。因此，抗血管生成藥聯(lián)合TACE可能有助于提高患者的抗腫瘤效應(yīng)。目前，索拉非尼已被批準(zhǔn)用于PHC的一線治療，聯(lián)合TACE可抑制腫瘤血管生成，減少患者術(shù)后復(fù)發(fā)[11]。然而，索拉非尼存在價(jià)格昂貴及部分患者耐藥等問(wèn)題，大大限制了其臨床應(yīng)用。

安羅替尼作為中國(guó)自主研制的一種新型小分子TKI，是由索拉非尼改造而來(lái)，其既可以阻斷腫瘤血管生成，又能直接抑制腫瘤生長(zhǎng)，且患者耐受性較好[12]。目前，關(guān)于安羅替尼治療胃癌、甲狀腺癌及食管癌等多種惡性腫瘤的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)均已開(kāi)展[13]。研究顯示[14]，安羅替尼可抑制人肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞系HCCC-9810的增殖及轉(zhuǎn)移，且與索拉非尼相比，其與HCCC-9810的親和力更強(qiáng)。目前，鮮有關(guān)于安羅替尼治療晚期PHC的研究報(bào)道，其臨床療效尚待驗(yàn)證。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組Karnofsky評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），且治療后聯(lián)合組DCR（87.50%）高于對(duì)照組（67.50%，P＜0.05），提示安羅替尼聯(lián)合TACE可提高晚期PHC患者的臨床療效，改善生活質(zhì)量。推測(cè)可能與安羅替尼抑制腫瘤血管生成、抗腫瘤作用及提高TACE術(shù)后DCR有關(guān)。王亞夢(mèng)等[15]的研究提示，安羅替尼治療晚期PHC的臨床療效及安全性較好，但該研究未設(shè)置對(duì)照組。本研究通過(guò)與單純TACE治療相比，探索了安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期PHC的臨床療效。AFP由肝細(xì)胞癌變時(shí)產(chǎn)生，對(duì)肝癌的診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。研究顯示[16]，AFP水平升高與肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)密切相關(guān)，被認(rèn)為是評(píng)估患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要生物標(biāo)志物。此外，AFP還可作為PHC患者TACE術(shù)后療效評(píng)價(jià)指標(biāo)[17]。本研究中，術(shù)后1個(gè)月，聯(lián)合組血清AFP水平低于對(duì)照組（P＜0.05），再次驗(yàn)證了安羅替尼聯(lián)合TACE的臨床療效。

浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性程度的決定因素，而腫瘤表面細(xì)胞外基質(zhì)的降解、破壞是其浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)條件[18]。MMP-9作為基質(zhì)金屬蛋白酶類的重要成員，是參與細(xì)胞外基質(zhì)水解的重要蛋白水解酶，在腫瘤浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[19]。VEGF作為重要的血管生成因子，可刺激腫瘤血管新生，其表達(dá)水平與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移緊密關(guān)聯(lián)[20]。IGF-2作為一種生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素，可增強(qiáng)VEGF促血管生成的作用，進(jìn)而參與腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移[21]。因此，檢測(cè)血清MMP-9、VEGF和IGF-2對(duì)患者病情進(jìn)展及療效評(píng)價(jià)具有重要意義。本研究結(jié)果表明，與單用TACE治療相比安羅替尼聯(lián)合TACE治療可更有效地降低患者血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平，從而發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。聯(lián)合組出現(xiàn)了手足綜合征（12.50%）、高血壓（7.50%）、蛋白尿（12.50%）等不良反應(yīng)，均為1～2級(jí)，未發(fā)生3級(jí)及以上不良反應(yīng)。在Lu等[22]關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合TACE治療晚期肝癌的研究報(bào)道中，手足綜合征（55%）、高血壓（80%）和蛋白尿（45%）的不良反應(yīng)發(fā)生率均高于本研究，提示本研究使用安羅替尼治療晚期PHC的用藥安全性較好。然而，本研究也存在一些局限和不足，如樣本量較小、隨訪時(shí)間短、缺乏遠(yuǎn)期生存預(yù)后分析等。對(duì)于安羅替尼治療晚期PHC的臨床療效仍有待進(jìn)一步開(kāi)展大樣本量研究及完善患者生存期指標(biāo)來(lái)驗(yàn)證。此外，關(guān)于安羅替尼與其他分子靶向藥物治療晚期PHC的療效差異對(duì)比，也是今后研究的重要方向。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，安羅替尼聯(lián)合TACE治療晚期PHC可提高臨床療效，降低血清MMP-9、VEGF和IGF-2水平，改善患者生活質(zhì)量且安全性良好。

安羅替尼