自雪梅，張峻，何瑾

昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院臨床藥學科，昆明 650032

隨著醫(yī)院藥學由傳統(tǒng)的藥品供應保障型向臨床藥學技術服務型轉變，臨床藥學服務理念也以“藥品”為中心向以“患者”為中心轉變，治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring，TDM）作為臨床藥學的重要組成部分越來越受到重視。在臨床利奈唑胺使用越來越廣泛，相關研究也逐漸深入，相關研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的臨床療效及安全性與血藥濃度密切相關，而患者年齡、體重、肝腎功能等會影響藥物在體內的代謝過程及血藥濃度[11]，故開展TDM的重要性日益突出。并且《利奈唑胺治療藥物監(jiān)測和個體化專家共識》指出[12]，基于TDM的劑量調整是保證利奈唑胺使用安全性和有效性的重要手段，監(jiān)測指標主要是利奈唑胺血藥谷濃度。鑒于此，哪些因素會影響血藥濃度從而引起療效和安全性發(fā)生改變仍待深究。本文收集國內外相關文獻資料，對利奈唑胺血藥濃度的影響因素進行綜述，以期為臨床合理使用利奈唑胺及其劑量調整提供參考。

1 資料來源及方法

本文以“利奈唑胺”“血藥濃度”“影響因素”“l(fā)inezolid”“plasma drug concentration”“blood drug concentration”“serum drug concentration”“influence factor”等為中英文關鍵詞，在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫組合檢索2003年1月～2022年5月的文獻，最終納入文獻43篇。根據(jù)各研究結果對利奈唑胺的血藥濃度影響因素按分類，分層級進行探討。

2 結果

2.1 生理因素

2.1.1 年齡

Cheng等[13]采用多元線性回歸分析法分析可能影響利奈唑胺血藥濃度的因素，發(fā)現(xiàn)患者年齡對血藥谷濃度的影響顯著，即高齡患者的利奈唑胺血藥谷濃度會升高；在不同的年齡分層中，利奈唑胺的血藥濃度分布情況存在差異。如同樣為利奈唑胺600mg，q12h，靜脈滴注或口服的給藥方案，在年齡≥60歲的老年患者中，有超過一半的患者血藥濃度高于參考范圍上限[14]；在年齡＞70歲的老年患者中，所有患者的利奈唑胺血藥谷濃度均高于參考范圍上限值（8mg/L），根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結果進行劑量調整后，85%的患者利奈唑胺血藥谷濃度處于參考范圍內，且沒有患者低于利奈唑胺有效血藥濃度下限（2mg/L）[15]；在年齡＞75歲的老年患者中，利奈唑胺血藥谷濃度比44歲以下患者高2～3倍，提示年齡是利奈唑胺血藥谷濃度超過參考范圍上限的獨立相關因素（OR＝1.361，P＝0.039）[16]；在年齡80歲及以上的老年患者中，80%的患者利奈唑胺血藥谷濃度高于參考范圍上限值（7mg/L），63.33%的老年患者血藥濃度高于參考范圍上限（7mg/L）的2倍以上[17]。相關研究提示[18]，老年患者可能因存在基礎疾病多且病情復雜（如肝腎功能退化可造成藥物在體內的蓄積）易引起血藥濃度升高的情況，且利奈唑胺血藥濃度過高更容易引起血小板減少等藥物不良反應。在老年患者中應用利奈唑胺時，需要警惕血藥濃度相關不良反應的發(fā)生，必要時需減量使用。

2.1.2 體重

目前，我國建議使用體重指數(shù)（BMI）≥28.0 kg/m2的標準來診斷成人肥胖[19]。肥胖患者的病理生理學變化會改變藥物的藥動學特征，從而對藥物的分布和消除產生顯著影響。因此，在這一特定人群中尤其是在抗感染治療時，可能會出現(xiàn)藥物治療過量或不足。Abe等[20]通過非線性混合效應建立利奈唑胺在患者中的單室模型，發(fā)現(xiàn)隨著體重的下降，利奈唑胺的AUC呈上升趨勢。Bhalodi等[21]發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺的表觀分布容積與患者的體重存在相關性。Xie等[22]對15例確診或疑似感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA）的肥胖肺炎患者（BMI＞35kg/m2）進行群體藥動學模型和藥動學/藥效學模擬后，發(fā)現(xiàn)體重對利奈唑胺的清除率有顯著影響。體重越大的患者其血藥濃度越低，這可能與利奈唑胺在肥胖患者體內的藥物清除率增大有關，而利奈唑胺標準給藥方案可能無法在肥胖患者中達到抗MRSA感染的藥效學目標。Tsuji等[23]評估了1例體重 116kg、BMI 37kg/m2的肥胖患者的藥動學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)在靜脈滴注利奈唑胺600mg，q12h時，與群體藥動學參數(shù)相比，患者利奈唑胺的清除率增加，血藥濃度降低，利奈唑胺血藥谷濃度低于90%的最低抑菌濃度（90% minimum inhibitory concentration，MIC90），未達到有效的藥物治療濃度。Stein等[24]通過監(jiān)測7例肥胖（體重超過理想體重50%）患者利奈唑胺的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，肥胖患者的血清藥物濃度降低，提示體重可能會影響利奈唑胺的清除率，其原因可能是體重過大者由于藥物清除率較高而導致抗菌藥物在體內的分布不足，從而引起血藥濃度降低。本研究前期研究提示利奈唑胺的血藥濃度與其療效密切相關[25]，建議臨床在使用利奈唑胺時，尤其是對于體重過大者，應開展利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測，實施個體化給藥方案，提升臨床療效。

2.2 病理因素

2.2.1 腎功能不全

利奈唑胺有30%會在尿液中以原藥形式排出，70%以非酶代謝產物方式通過尿液和糞便排出，因此，腎功能不全的患者可能會發(fā)生排泄延遲的情況[26]。Yagi等[27]研究通過比較腎功能不全患者與健康志愿者的藥動學參數(shù)，發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者利奈唑胺的清除率顯著低于健康志愿者，而藥物清除率與利奈唑胺血藥谷濃度呈負相關，且在腎功能不全的患者中利奈唑胺的血藥濃度升高。Brier等[28]研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者利奈唑胺的血藥濃度升高可能與其代謝物蓄積有關，在肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜30～40ml/min的患者中，利奈唑胺的2種代謝產物（氨基乙氧基乙酸和羥乙基甘氨酸）的AUC是腎功能正?；颊叩?～8倍[29]。通過對腎損害患者進行利奈唑胺血藥濃度的監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，Ccr＜60ml/min的患者利奈唑胺血藥谷濃度中位數(shù)（14.7mg/L）高于Ccr正常的患者（4.8mg/L，P＜0.0001）。腎功能不全是導致利奈唑胺血藥濃度升高的原因[30]。腎小球濾過率是臨床常用的衡量腎功能的指標之一，該指標降低提示患者可能存在腎功能的損傷或腎疾病。當腎小球濾過率≤60ml/min時，極易導致利奈唑胺血藥濃度升高[31]。因此，即使利奈唑胺說明書推薦在腎功能不全的患者中無需調整劑量，但有越來越多的證據(jù)表明利奈唑胺血藥濃度與腎功能密切相關，尤其是在中重度腎功能不全的患者中，利奈唑胺的排泄可能會減少，藥物在體內的蓄積可能會增多，致使藥物的濃度增高。所以在利奈唑胺的臨床應用中，應動態(tài)評估患者的腎功能，個體化給藥，同時結合血藥濃度監(jiān)測調整給藥方案，提高用藥安全性。

2.2.2 肝功能不全

肝功能不全可降低藥物代謝速度和清除率，尤其是主要經肝代謝的藥物。Wicha等[32]研究發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺在體內的清除率與肝功能密切相關，當患者最大肝功能容量＜100μg/（kg·h）時，64%的患者血藥谷濃度高于正常范圍。而肝功能不全可能引起利奈唑胺血藥濃度升高，這可能與利奈唑胺的清除率降低有關[33]。Swoboda等[34]發(fā)現(xiàn)，肝移植或肝切除術后患者利奈唑胺的清除率降低了60%，而血藥谷濃度與未行手術者相比顯著升高。Sasaki等[35]的研究發(fā)現(xiàn)，血藥濃度受肝功能的影響較大，其在肝硬化患者的常規(guī)給藥方案中，利奈唑胺的清除率顯著降低；在肝功能受損的患者中，藥物濃度越高其不良反應的發(fā)生風險越高。綜上，利奈唑胺經肝臟代謝，肝功能不全時會導致藥物代謝產物在體內蓄積，藥物清除率下降，從而引起血清濃度升高，易導致利奈唑胺血藥濃度相關性不良反應的發(fā)生。為了保障患者使用利奈唑胺的有效性與安全性，應明確肝功能可能對其血藥濃度造成影響，在整個用藥過程中綜合評估患者情況，并密切監(jiān)測肝功能指標，同時結合血藥濃度監(jiān)測，靈活調整用藥方案。

2.3 藥物因素

2.3.1 肝藥酶誘導劑

聯(lián)合用藥往往會發(fā)生體內或體外藥物的相互影響，藥物在體內發(fā)生相互影響稱為相互作用，主要表現(xiàn)在藥動學和藥效學方面。研究發(fā)現(xiàn)[36]，利奈唑胺與利福平聯(lián)用時，利奈唑胺的AUC和峰濃度（Cmax）分別降低了32%和21%，達峰時間（Tmax）縮短了0.24h，表明利奈唑胺在體內的清除受到利福平的影響，AUC與血藥谷濃度密切相關。Benjamin等[37]報道了1例患有社區(qū)獲得性MRSA感染的患者，在使用靜脈注射利奈唑胺600mg，q12h聯(lián)合利福平300mg，q8h治療后，出現(xiàn)了利奈唑胺血藥濃度過低的情況，停用利福平后，利奈唑胺血藥濃度恢復到參考范圍（2～9 mg/L）。Hoyo等[38]報告了2例使用利奈唑胺聯(lián)合利福平治療骨科植入物感染患者的血藥濃度監(jiān)測情況。其中，1例假體關節(jié)感染患者使用利奈唑胺治療2周后，血藥谷濃度波動范圍為4.5～9.2mg/L，加用利福平后血藥谷濃度降至0.59mg/L，而后再次出現(xiàn)感染；1例接骨術感染患者，利奈唑胺血藥谷濃度連續(xù)3周低于2mg/L（3次測定，范圍為1.2～1.8 mg/L），停用利福平后，利奈唑胺水平增加至3.5mg/L，同時臨床癥狀得到改善，傷口愈合。推測利福平降低利奈唑胺的血藥濃度可能與肝藥酶誘導作用有關，提示利奈唑胺的血藥濃度與其抗感染臨床療效息息相關。

2.3.2 P糖蛋白抑制劑

Pea等[39]對利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測結果進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)當分別與奧美拉唑、胺碘酮、氨氯地平聯(lián)用時，利奈唑胺的濃度明顯增加，這可能與P糖蛋白受到抑制有關。此外，克拉霉素也會導致利奈唑胺血藥濃度明顯升高[40-41]。P糖蛋白抑制劑通過抑制P糖蛋白的外排泵功能，減少細胞對藥物的外排，增加細胞內藥物的濃度。因此，當利奈唑胺同時與具有P糖蛋白抑制作用的藥物聯(lián)用時，可能由于血藥濃度的升高而增加血液毒性發(fā)生的風險。因此，有必要通過血藥濃度監(jiān)測調整劑量，并在用藥過程中密切監(jiān)測血常規(guī)、乳酸等指標的變化及藥物相互作用，以提升用藥安全性。

3 討論

利奈唑胺作為特殊使用級抗菌藥物[42]，其合理使用、實施動態(tài)監(jiān)測并及時調整劑量是達到治療效果、提高安全性的關鍵。利奈唑胺血藥濃度會受到患者生理因素、病理因素以及聯(lián)用藥物的影響，當肝腎功能不全患者使用利奈唑胺時，會因藥物清除率的下降而引起血藥濃度升高，而年齡使血藥濃度升高可能與肝腎功能隨著年齡增長而發(fā)生退化有關。肥胖對藥物與血漿蛋白結合的影響尚不清楚，可能是由于肥胖患者組織親和性改變，影響藥物與血漿蛋白的結合，導致血漿游離藥物濃度降低有關[43]。此外，當與利奈唑胺聯(lián)用的藥物對肝藥酶及P糖蛋白轉移存在干擾時，利奈唑胺的血藥濃度也會受到影響。

綜上所述，鑒于利奈唑胺血藥濃度易受到年齡、體重、肝腎功能和聯(lián)用藥物等因素的影響，實施治療藥物監(jiān)測是很有必要的，應及時根據(jù)監(jiān)測結果實時調整用藥方案，確保利奈唑胺的療效和安全性。目前，利奈唑胺血藥濃度影響因素的研究較少，未來仍需更多大樣本的臨床研究及前瞻性研究，以期更好地指導臨床合理用藥。