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        利奈唑胺血藥濃度影響因素的研究進展

        2023-04-15 21:08:51自雪梅張峻何瑾
        中國合理用藥探索 2023年2期
        關(guān)鍵詞:藥谷血藥濃度清除率

        自雪梅,張峻,何瑾

        昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科,昆明 650032

        隨著醫(yī)院藥學(xué)由傳統(tǒng)的藥品供應(yīng)保障型向臨床藥學(xué)技術(shù)服務(wù)型轉(zhuǎn)變,臨床藥學(xué)服務(wù)理念也以“藥品”為中心向以“患者”為中心轉(zhuǎn)變,治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)作為臨床藥學(xué)的重要組成部分越來越受到重視。在臨床利奈唑胺使用越來越廣泛,相關(guān)研究也逐漸深入,相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的臨床療效及安全性與血藥濃度密切相關(guān),而患者年齡、體重、肝腎功能等會影響藥物在體內(nèi)的代謝過程及血藥濃度[11],故開展TDM的重要性日益突出。并且《利奈唑胺治療藥物監(jiān)測和個體化專家共識》指出[12],基于TDM的劑量調(diào)整是保證利奈唑胺使用安全性和有效性的重要手段,監(jiān)測指標主要是利奈唑胺血藥谷濃度。鑒于此,哪些因素會影響血藥濃度從而引起療效和安全性發(fā)生改變?nèi)源罹?。本文收集國?nèi)外相關(guān)文獻資料,對利奈唑胺血藥濃度的影響因素進行綜述,以期為臨床合理使用利奈唑胺及其劑量調(diào)整提供參考。

        1 資料來源及方法

        本文以“利奈唑胺”“血藥濃度”“影響因素”“l(fā)inezolid”“plasma drug concentration”“blood drug concentration”“serum drug concentration”“influence factor”等為中英文關(guān)鍵詞,在PubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫組合檢索2003年1月~2022年5月的文獻,最終納入文獻43篇。根據(jù)各研究結(jié)果對利奈唑胺的血藥濃度影響因素按分類,分層級進行探討。

        2 結(jié)果

        2.1 生理因素

        2.1.1 年齡

        Cheng等[13]采用多元線性回歸分析法分析可能影響利奈唑胺血藥濃度的因素,發(fā)現(xiàn)患者年齡對血藥谷濃度的影響顯著,即高齡患者的利奈唑胺血藥谷濃度會升高;在不同的年齡分層中,利奈唑胺的血藥濃度分布情況存在差異。如同樣為利奈唑胺600mg,q12h,靜脈滴注或口服的給藥方案,在年齡≥60歲的老年患者中,有超過一半的患者血藥濃度高于參考范圍上限[14];在年齡>70歲的老年患者中,所有患者的利奈唑胺血藥谷濃度均高于參考范圍上限值(8mg/L),根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行劑量調(diào)整后,85%的患者利奈唑胺血藥谷濃度處于參考范圍內(nèi),且沒有患者低于利奈唑胺有效血藥濃度下限(2mg/L)[15];在年齡>75歲的老年患者中,利奈唑胺血藥谷濃度比44歲以下患者高2~3倍,提示年齡是利奈唑胺血藥谷濃度超過參考范圍上限的獨立相關(guān)因素(OR=1.361,P=0.039)[16];在年齡80歲及以上的老年患者中,80%的患者利奈唑胺血藥谷濃度高于參考范圍上限值(7mg/L),63.33%的老年患者血藥濃度高于參考范圍上限(7mg/L)的2倍以上[17]。相關(guān)研究提示[18],老年患者可能因存在基礎(chǔ)疾病多且病情復(fù)雜(如肝腎功能退化可造成藥物在體內(nèi)的蓄積)易引起血藥濃度升高的情況,且利奈唑胺血藥濃度過高更容易引起血小板減少等藥物不良反應(yīng)。在老年患者中應(yīng)用利奈唑胺時,需要警惕血藥濃度相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生,必要時需減量使用。

        2.1.2 體重

        目前,我國建議使用體重指數(shù)(BMI)≥28.0 kg/m2的標準來診斷成人肥胖[19]。肥胖患者的病理生理學(xué)變化會改變藥物的藥動學(xué)特征,從而對藥物的分布和消除產(chǎn)生顯著影響。因此,在這一特定人群中尤其是在抗感染治療時,可能會出現(xiàn)藥物治療過量或不足。Abe等[20]通過非線性混合效應(yīng)建立利奈唑胺在患者中的單室模型,發(fā)現(xiàn)隨著體重的下降,利奈唑胺的AUC呈上升趨勢。Bhalodi等[21]發(fā)現(xiàn),利奈唑胺的表觀分布容積與患者的體重存在相關(guān)性。Xie等[22]對15例確診或疑似感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)的肥胖肺炎患者(BMI>35kg/m2)進行群體藥動學(xué)模型和藥動學(xué)/藥效學(xué)模擬后,發(fā)現(xiàn)體重對利奈唑胺的清除率有顯著影響。體重越大的患者其血藥濃度越低,這可能與利奈唑胺在肥胖患者體內(nèi)的藥物清除率增大有關(guān),而利奈唑胺標準給藥方案可能無法在肥胖患者中達到抗MRSA感染的藥效學(xué)目標。Tsuji等[23]評估了1例體重 116kg、BMI 37kg/m2的肥胖患者的藥動學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)在靜脈滴注利奈唑胺600mg,q12h時,與群體藥動學(xué)參數(shù)相比,患者利奈唑胺的清除率增加,血藥濃度降低,利奈唑胺血藥谷濃度低于90%的最低抑菌濃度(90% minimum inhibitory concentration,MIC90),未達到有效的藥物治療濃度。Stein等[24]通過監(jiān)測7例肥胖(體重超過理想體重50%)患者利奈唑胺的血藥濃度,發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比,肥胖患者的血清藥物濃度降低,提示體重可能會影響利奈唑胺的清除率,其原因可能是體重過大者由于藥物清除率較高而導(dǎo)致抗菌藥物在體內(nèi)的分布不足,從而引起血藥濃度降低。本研究前期研究提示利奈唑胺的血藥濃度與其療效密切相關(guān)[25],建議臨床在使用利奈唑胺時,尤其是對于體重過大者,應(yīng)開展利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測,實施個體化給藥方案,提升臨床療效。

        2.2 病理因素

        2.2.1 腎功能不全

        利奈唑胺有30%會在尿液中以原藥形式排出,70%以非酶代謝產(chǎn)物方式通過尿液和糞便排出,因此,腎功能不全的患者可能會發(fā)生排泄延遲的情況[26]。Yagi等[27]研究通過比較腎功能不全患者與健康志愿者的藥動學(xué)參數(shù),發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者利奈唑胺的清除率顯著低于健康志愿者,而藥物清除率與利奈唑胺血藥谷濃度呈負相關(guān),且在腎功能不全的患者中利奈唑胺的血藥濃度升高。Brier等[28]研究發(fā)現(xiàn),腎功能不全患者利奈唑胺的血藥濃度升高可能與其代謝物蓄積有關(guān),在肌酐清除率(creatinine clearance rate,Ccr)<30~40ml/min的患者中,利奈唑胺的2種代謝產(chǎn)物(氨基乙氧基乙酸和羥乙基甘氨酸)的AUC是腎功能正?;颊叩?~8倍[29]。通過對腎損害患者進行利奈唑胺血藥濃度的監(jiān)測發(fā)現(xiàn),Ccr<60ml/min的患者利奈唑胺血藥谷濃度中位數(shù)(14.7mg/L)高于Ccr正常的患者(4.8mg/L,P<0.0001)。腎功能不全是導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度升高的原因[30]。腎小球濾過率是臨床常用的衡量腎功能的指標之一,該指標降低提示患者可能存在腎功能的損傷或腎疾病。當腎小球濾過率≤60ml/min時,極易導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度升高[31]。因此,即使利奈唑胺說明書推薦在腎功能不全的患者中無需調(diào)整劑量,但有越來越多的證據(jù)表明利奈唑胺血藥濃度與腎功能密切相關(guān),尤其是在中重度腎功能不全的患者中,利奈唑胺的排泄可能會減少,藥物在體內(nèi)的蓄積可能會增多,致使藥物的濃度增高。所以在利奈唑胺的臨床應(yīng)用中,應(yīng)動態(tài)評估患者的腎功能,個體化給藥,同時結(jié)合血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案,提高用藥安全性。

        2.2.2 肝功能不全

        肝功能不全可降低藥物代謝速度和清除率,尤其是主要經(jīng)肝代謝的藥物。Wicha等[32]研究發(fā)現(xiàn),利奈唑胺在體內(nèi)的清除率與肝功能密切相關(guān),當患者最大肝功能容量<100μg/(kg·h)時,64%的患者血藥谷濃度高于正常范圍。而肝功能不全可能引起利奈唑胺血藥濃度升高,這可能與利奈唑胺的清除率降低有關(guān)[33]。Swoboda等[34]發(fā)現(xiàn),肝移植或肝切除術(shù)后患者利奈唑胺的清除率降低了60%,而血藥谷濃度與未行手術(shù)者相比顯著升高。Sasaki等[35]的研究發(fā)現(xiàn),血藥濃度受肝功能的影響較大,其在肝硬化患者的常規(guī)給藥方案中,利奈唑胺的清除率顯著降低;在肝功能受損的患者中,藥物濃度越高其不良反應(yīng)的發(fā)生風險越高。綜上,利奈唑胺經(jīng)肝臟代謝,肝功能不全時會導(dǎo)致藥物代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積,藥物清除率下降,從而引起血清濃度升高,易導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度相關(guān)性不良反應(yīng)的發(fā)生。為了保障患者使用利奈唑胺的有效性與安全性,應(yīng)明確肝功能可能對其血藥濃度造成影響,在整個用藥過程中綜合評估患者情況,并密切監(jiān)測肝功能指標,同時結(jié)合血藥濃度監(jiān)測,靈活調(diào)整用藥方案。

        2.3 藥物因素

        2.3.1 肝藥酶誘導(dǎo)劑

        聯(lián)合用藥往往會發(fā)生體內(nèi)或體外藥物的相互影響,藥物在體內(nèi)發(fā)生相互影響稱為相互作用,主要表現(xiàn)在藥動學(xué)和藥效學(xué)方面。研究發(fā)現(xiàn)[36],利奈唑胺與利福平聯(lián)用時,利奈唑胺的AUC和峰濃度(Cmax)分別降低了32%和21%,達峰時間(Tmax)縮短了0.24h,表明利奈唑胺在體內(nèi)的清除受到利福平的影響,AUC與血藥谷濃度密切相關(guān)。Benjamin等[37]報道了1例患有社區(qū)獲得性MRSA感染的患者,在使用靜脈注射利奈唑胺600mg,q12h聯(lián)合利福平300mg,q8h治療后,出現(xiàn)了利奈唑胺血藥濃度過低的情況,停用利福平后,利奈唑胺血藥濃度恢復(fù)到參考范圍(2~9 mg/L)。Hoyo等[38]報告了2例使用利奈唑胺聯(lián)合利福平治療骨科植入物感染患者的血藥濃度監(jiān)測情況。其中,1例假體關(guān)節(jié)感染患者使用利奈唑胺治療2周后,血藥谷濃度波動范圍為4.5~9.2mg/L,加用利福平后血藥谷濃度降至0.59mg/L,而后再次出現(xiàn)感染;1例接骨術(shù)感染患者,利奈唑胺血藥谷濃度連續(xù)3周低于2mg/L(3次測定,范圍為1.2~1.8 mg/L),停用利福平后,利奈唑胺水平增加至3.5mg/L,同時臨床癥狀得到改善,傷口愈合。推測利福平降低利奈唑胺的血藥濃度可能與肝藥酶誘導(dǎo)作用有關(guān),提示利奈唑胺的血藥濃度與其抗感染臨床療效息息相關(guān)。

        2.3.2 P糖蛋白抑制劑

        Pea等[39]對利奈唑胺血藥濃度監(jiān)測結(jié)果進行回顧性分析,發(fā)現(xiàn)當分別與奧美拉唑、胺碘酮、氨氯地平聯(lián)用時,利奈唑胺的濃度明顯增加,這可能與P糖蛋白受到抑制有關(guān)。此外,克拉霉素也會導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度明顯升高[40-41]。P糖蛋白抑制劑通過抑制P糖蛋白的外排泵功能,減少細胞對藥物的外排,增加細胞內(nèi)藥物的濃度。因此,當利奈唑胺同時與具有P糖蛋白抑制作用的藥物聯(lián)用時,可能由于血藥濃度的升高而增加血液毒性發(fā)生的風險。因此,有必要通過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整劑量,并在用藥過程中密切監(jiān)測血常規(guī)、乳酸等指標的變化及藥物相互作用,以提升用藥安全性。

        3 討論

        利奈唑胺作為特殊使用級抗菌藥物[42],其合理使用、實施動態(tài)監(jiān)測并及時調(diào)整劑量是達到治療效果、提高安全性的關(guān)鍵。利奈唑胺血藥濃度會受到患者生理因素、病理因素以及聯(lián)用藥物的影響,當肝腎功能不全患者使用利奈唑胺時,會因藥物清除率的下降而引起血藥濃度升高,而年齡使血藥濃度升高可能與肝腎功能隨著年齡增長而發(fā)生退化有關(guān)。肥胖對藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響尚不清楚,可能是由于肥胖患者組織親和性改變,影響藥物與血漿蛋白的結(jié)合,導(dǎo)致血漿游離藥物濃度降低有關(guān)[43]。此外,當與利奈唑胺聯(lián)用的藥物對肝藥酶及P糖蛋白轉(zhuǎn)移存在干擾時,利奈唑胺的血藥濃度也會受到影響。

        綜上所述,鑒于利奈唑胺血藥濃度易受到年齡、體重、肝腎功能和聯(lián)用藥物等因素的影響,實施治療藥物監(jiān)測是很有必要的,應(yīng)及時根據(jù)監(jiān)測結(jié)果實時調(diào)整用藥方案,確保利奈唑胺的療效和安全性。目前,利奈唑胺血藥濃度影響因素的研究較少,未來仍需更多大樣本的臨床研究及前瞻性研究,以期更好地指導(dǎo)臨床合理用藥。

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