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        奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床問題及藥學(xué)建議
        ——新型冠狀病毒感染臨床用藥建議(一)

        2023-03-17 05:49:58浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心
        中國(guó)合理用藥探索 2023年2期
        關(guān)鍵詞:利托那韋用藥藥物

        浙江省醫(yī)院藥事管理質(zhì)控中心

        1.新型冠狀病毒感染確診超過5天,是否還需啟用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝[nirmatrelvir tablets/ritonavir tablets(co-packaged)]抗病毒治療

        用藥依據(jù):奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝目前在我國(guó)屬于附條件批準(zhǔn),作用機(jī)制為抑制病毒復(fù)制,而非直接殺滅病毒。說明書建議在新型冠狀病毒感染確診或出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)盡快服用本品,連續(xù)服用5天。新型冠狀病毒感染的第1~5天屬于病毒快速?gòu)?fù)制期,所以需要在前5天內(nèi)服用,越早使用越好。

        對(duì)于重癥(包括重型及危重型)患者,核酸循環(huán)閾值(cycle threshold,Ct值)<30提示體內(nèi)病毒載量較高,發(fā)病超過5天,仍可嘗試使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝,以降低死亡率。

        臨床用藥建議:①對(duì)于輕型/中型患者,發(fā)?。?天,在藥物可及性受限的情況下,原則上不推薦使用。②對(duì)于重型/危重型患者,發(fā)?。?天但核酸Ct值<30者,應(yīng)用抗病毒藥物仍可能有一定獲益。

        2.已在用心血管疾病治療藥物的患者,能否同時(shí)服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

        用藥依據(jù):利托那韋對(duì)幾種細(xì)胞色素P450亞型具有高度親和力,可抑制CYP3A4和CYP2D6,誘導(dǎo)CYP2C9;同時(shí)對(duì)P-糖蛋白(permeability glycoprotein,P-glycoprotein,P-gp)也具有一定的抑制作用。當(dāng)奈瑪特韋/利托那韋與通過這些途徑代謝的藥物聯(lián)用時(shí),會(huì)影響其療效或增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

        抗心律失常藥物中的胺碘酮、決奈達(dá)隆和奎尼丁均由CYP3A4代謝,普羅帕酮被CYP2D6代謝。利托那韋與這些藥物聯(lián)用時(shí)可增加藥物的血藥濃度,增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn),甚至危及生命,因此臨床上禁止聯(lián)用。親脂類他?。ㄐ练ニ ⒙宸ニ?、阿托伐他汀)、大部分鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)類降壓藥物以及伊伐布雷定主要經(jīng)由CYP3A4代謝,與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用可能會(huì)導(dǎo)致藥物的血藥濃度升高,增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。部分血管緊張素受體阻滯藥(angiotensin receptor blocker,ARB)類藥物(厄貝沙坦、氯沙坦)和托拉塞米主要由CYP2C9代謝,聯(lián)用時(shí)會(huì)產(chǎn)生一定的相互作用,需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

        由肝臟代謝的β受體阻滯劑(美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛)均是CYP2D6底物,但其與利托那韋聯(lián)用時(shí)并未產(chǎn)生具有臨床意義的相互作用;而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)類藥物主要經(jīng)過尿液排出,且與奈瑪特韋/利托那韋無明顯的相互作用,可以安全使用。

        臨床用藥建議:見表1。

        表1 心血管疾病治療藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        續(xù)表

        3.已使用抗凝/抗血小板藥物的患者,聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝是否需要調(diào)整用藥

        3.1 抗凝藥物

        用藥依據(jù):尚未對(duì)抗凝藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)合給藥進(jìn)行研究,利伐沙班在肝臟中部分代謝(通過CYP3A4、CYP2J2),在尿液中部分原型消除(通過P-gp和BCRP),與利托那韋聯(lián)用使利伐沙班曲線下面積(area under the curve,AUC)和血藥峰濃度(peak concentration,Cmax)分別增加153%和53%。因此,應(yīng)避免同時(shí)給予利伐沙班與奈瑪特韋/利托那韋。

        阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物,艾多沙班與達(dá)比加群酯是P-gp底物,聯(lián)合給藥導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)增加。在ENGAGE AF-TIMI48(NCT00781391)中顯示,艾多沙班劑量減少50%可與其他P-gp抑制劑(不包括利托那韋)聯(lián)合使用。

        達(dá)比加群酯(75mg單劑量)和奈瑪特韋/利托那韋(300/100mg,bid)聯(lián)合給藥使達(dá)比加群酯Cmax和AUC分別增加133%和95%(n=24),劑量調(diào)整是基于達(dá)比加群酯和達(dá)蘆那韋/考比司他的相互作用,與短期使用利托那韋相似。

        華法林是由不同細(xì)胞色素代謝的對(duì)映體的混合物,其中R-華法林主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝,而S-華法林(更有效)由CYP2C9代謝。利托那韋短期抑制CYP3A4,更可能導(dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)降低,因此需要頻繁監(jiān)測(cè)INR。相比之下,普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代謝,可與奈瑪特韋/利托那韋共同給藥。

        臨床用藥建議:見表2。

        表2 抗凝藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        3.2 抗血小板藥物

        用藥依據(jù):尚未對(duì)抗血小板藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)合給藥進(jìn)行研究,替格瑞洛是直接P2Y12受體抑制劑,與CYP3A4強(qiáng)抑制劑(如奈瑪特韋/利托那韋)聯(lián)用,會(huì)引起替格瑞洛暴露量大幅增加,導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加,應(yīng)避免聯(lián)用。

        氯呲格雷是一種前體藥物,在體內(nèi)需通過CYP3A4、CYP2B6、CYP2C19和 CYP1A2轉(zhuǎn)化為其活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用,利托那韋為CYP3A4強(qiáng)抑制劑,利托那韋降低氯吡格雷活性代謝物的產(chǎn)生,氯吡格雷AUC減少51%,血小板抑制減少20%。

        西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19廣泛代謝,并在較小程度上被CYP1A2代謝,利托那韋增加西洛他唑的藥理活性,西洛他唑說明書中建議接受強(qiáng)效CYP3A4抑制劑的患者可劑量減少至50mg,bid使用。

        臨床用藥建議:見表3。

        表3 抗血小板藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        4.COVID-19可引起高凝狀態(tài),在使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝時(shí)如何聯(lián)用抗凝/抗血小板藥物

        用藥依據(jù):COVID-19可引起高凝狀態(tài),住院患者(通常是靜脈,但也可能是動(dòng)脈)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,對(duì)于住院患者,除非存在禁忌,應(yīng)接受血栓預(yù)防,肝素類藥物與奈瑪特韋/利托那韋不存在潛在相互作用,抗凝藥優(yōu)選低分子肝素或普通肝素[肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin induced thrombocytopenia,HIT)病史等除外];若患者除COVID-19住院外還有抗凝的其他基礎(chǔ)適應(yīng)癥(如房顫),抗凝藥物需更換為肝素類藥物,以便在需要時(shí)更快地調(diào)整治療;若還有抗血小板治療的患者,禁止奈瑪特韋/利托那韋與替格瑞洛聯(lián)用,并可能會(huì)降低氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物濃度,對(duì)于單抗血小板藥物治療的,需評(píng)估兩者聯(lián)用期間氯吡格雷療效短暫?jiǎn)适欠窨山邮埽瑢?duì)于雙抗血小板治療,由于血栓風(fēng)險(xiǎn)高,需換用其他抗病毒藥物并聯(lián)用肝素類藥物。

        臨床用藥建議:見圖1。

        圖1 抗凝/抗血小板藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的判斷流程圖

        5.正在使用常用免疫抑制劑的患者如何應(yīng)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

        用藥依據(jù):利托那韋是CYP3A強(qiáng)效抑制劑,可升高經(jīng)CYP3A代謝的免疫治療藥物的血漿濃度,如環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司、甲潑尼龍等。由于環(huán)孢素、他克莫司、西羅莫司為窄治療窗藥物,這種相互作用可以引起免疫抑制劑明顯的藥品不良反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)健康志愿者的研究表明,在利托那韋(100mg,qd)的穩(wěn)定濃度下,24h血藥濃度(C24)和AUC0-inf分別比不聯(lián)用時(shí)高出15.8倍和5.8倍。對(duì)他克莫司藥動(dòng)學(xué)的影響更顯著,劑量歸一化的他克莫司C24和AUC0-inf分別增加了17倍和57倍。環(huán)孢素的半衰期從7h延長(zhǎng)到25h,他克莫司的半衰期從32h延長(zhǎng)至232h。一項(xiàng)利托那韋聯(lián)合西羅莫司治療HIV患者的研究推薦西羅莫司的劑量減少至1/10至 1/20。

        臨床用藥意見:①對(duì)于使用鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)類免疫抑制劑的新冠感染患者,在可以密切監(jiān)測(cè)免疫抑制劑的血藥濃度情況下,可考慮選擇奈瑪特韋/利托那韋。②對(duì)于此相互作用管理經(jīng)驗(yàn)欠缺以及沒有血藥濃度監(jiān)測(cè)條件,建議考慮使用其他抗新冠病毒藥物。③在奈瑪特韋/利托那韋用藥期間,需調(diào)整免疫治療藥物的劑量(表4)。在重新啟用時(shí),鑒于CYP3A酶恢復(fù)的時(shí)間存在個(gè)體差異,建議在2周內(nèi)增加血藥濃度監(jiān)測(cè)頻次,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行劑量調(diào)整。

        表4 免疫抑制劑聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        6.已在用抗腫瘤治療藥物的患者,能否同時(shí)服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

        臨床用藥建議:①目前臨床常用的抗腫瘤藥物多數(shù)是CYP3A4和P-gp的底物和(或)抑制劑/誘導(dǎo)劑,因此和奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用時(shí)需注意藥物的相互作用。②奈瑪特韋/利托那韋與抗腫瘤藥物聯(lián)用時(shí)的相關(guān)藥學(xué)建議,見表5。

        表5 抗腫瘤治療藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見(藥品按照首字母排序便于檢索)

        續(xù)表

        續(xù)表

        續(xù)表

        續(xù)表

        續(xù)表

        7.奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝和抗真菌藥物聯(lián)用存在藥物相互作用嗎?應(yīng)該如何聯(lián)用

        用藥依據(jù):奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與三唑類抗真菌藥物聯(lián)用,可能存在復(fù)雜的藥物相互作用。其中,三唑類抗真菌藥物通過細(xì)胞色素P450同工酶代謝,并抑制細(xì)胞色素P450同工酶的活性,包括CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4等,這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可能分別增高和降低三唑類抗真菌藥物的血藥濃度,而三唑類抗真菌藥物本身也會(huì)增高通過CYP450同工酶代謝藥物的血藥濃度。相互作用研究表明,伏立康唑與不同劑量的利托那韋聯(lián)用,彼此的體內(nèi)暴露均會(huì)出現(xiàn)下降;利托那韋可使酮康唑AUC上升3.4倍,Cmax增加34%;奈瑪特韋/利托那韋與伊曲康唑或泊沙康唑聯(lián)用時(shí),可能會(huì)增加奈瑪特韋體內(nèi)暴露量。艾沙康唑與奈瑪特韋/利托那韋聯(lián)用,艾沙康唑暴露增加,奈瑪特韋/利托那韋暴露可能降低。

        臨床用藥建議:見表6。

        表6 抗真菌藥物聯(lián)用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        8. 透析患者如何使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝?腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,eGFR)<30ml/min的患者能否使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝?連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)患者如何使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

        用藥依據(jù):奈瑪特韋的分子量為499.5D,藥動(dòng)學(xué)研究表明,2種成份的消除途徑分別是奈瑪特韋約35%由腎臟排出,70%與血漿蛋白結(jié)合;利托那韋主要由肝臟代謝,99%與血漿蛋白結(jié)合。奈瑪特韋的暴露量隨著腎功能損傷嚴(yán)重程度的增加而增加,由于缺乏相關(guān)研究數(shù)據(jù),藥品說明書指出嚴(yán)重腎功能損傷患者[eGFR<30ml/min,包括血液透析下的終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)患者]不推薦使用。

        目前有報(bào)道ESRD患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的研究,研究對(duì)4例接受間歇性血液透析的ESRD患者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究,結(jié)果顯示奈瑪特韋Cmax較非ESRD患者高4倍(4563~7898ng/ml),但沒有觀察到奈瑪特韋的蓄積,且治療結(jié)束后幾天內(nèi)血漿水平迅速下降。這些患者的給藥劑量為150mg/100mg,bid,血透當(dāng)天在給藥2~6h后開始透析治療。

        另有研究針對(duì)8例嚴(yán)重腎損害患者的Ⅱ期臨床研究中(eGFR30ml/min/1.73m2,非透析),單次服用100mg奈瑪特韋后24h的平均濃度為694.2ng/ml(超過所需292ng/ml的2倍),但未見有劑量依賴性的不良反應(yīng)。對(duì)于血透患者,建議第1天服用300mg/100mg,之后每天服用150mg/100mg,qd,血透當(dāng)天在透析后使用。體重≤40kg的患者建議每48h服用150mg/100mg。

        根據(jù)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)推測(cè)奈瑪特韋30%的游離藥物可能會(huì)被CRRT清除,其表觀分布容積為109.4L,理論上被CRRT清除的量可忽略不計(jì);綜合考慮下,推測(cè)CRRT患者可以按正常劑量用藥。

        目前,終末期腎病或透析患者仍然缺乏充分的臨床數(shù)據(jù),盡管說明書中認(rèn)為不應(yīng)使用,但該部分患者面臨重癥風(fēng)險(xiǎn),在權(quán)衡利弊后,可考慮使用。

        臨床用藥建議:見表7。

        表7 透析患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        9.12歲以下或體重<40kg的兒童患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

        用藥依據(jù):2021年12月22日,F(xiàn)DA批準(zhǔn)奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝用于12~17歲、體重≥40kg且伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的新型冠狀病毒感染青少年患者。目前奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝尚未被批準(zhǔn)用于6~12歲的兒童,但目前有一項(xiàng)針對(duì)18歲以下兒童的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行,6~17歲少年兒童的用法用量根據(jù)輝瑞公司官方及ClinicalTrails網(wǎng)站信息推薦。

        另外,需要注意的是,奈瑪特韋片含乳糖(176mg/片),患有乳糖不耐受、總?cè)樘敲溉狈蚱咸烟?半乳糖吸收不良等罕見遺傳代謝疾病的患兒不應(yīng)服用此藥;既往有肝膽疾病、肝酶異常或者肝炎、黃疸的患兒應(yīng)慎用。

        臨床用藥建議:見表8。

        表8 青少年兒童使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的推薦意見

        10.育齡期、妊娠期、哺乳期患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝

        用藥依據(jù):目前妊娠期婦女使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床數(shù)據(jù)有限。利托那韋可安全用于人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染孕婦患者,基于奈瑪特韋和利托那韋的作用機(jī)制以及現(xiàn)有的動(dòng)物研究,根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-獲益評(píng)估,美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)指南建議符合條件的妊娠或近期妊娠患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝。此外,一項(xiàng)研究顯示7例接受奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝治療的妊娠患者,除1例患者外(味覺障礙),其余患者完成療程后,沒有立即出現(xiàn)不良反應(yīng),也沒有觀察到對(duì)胎兒或新生兒的不良影響。

        目前尚無哺乳期人群使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床數(shù)據(jù),尚不清楚奈瑪特韋是否會(huì)分泌至乳汁中,及其對(duì)母乳喂養(yǎng)的新生兒/嬰兒的影響或?qū)θ橹置诘挠绊憽5珓?dòng)物研究顯示,當(dāng)大鼠暴露于8倍的奈瑪特韋人體批準(zhǔn)劑量時(shí),后代出生17天后體重降低8%。關(guān)于人乳中存在利托那韋的報(bào)告有限。基于此,建議治療期間以及治療結(jié)束后7天停止哺乳。

        尚缺乏妊娠期間使用本品的數(shù)據(jù),因而不了解藥物相關(guān)不良發(fā)育結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn),建議育齡期女性在治療期間以及治療結(jié)束后7天應(yīng)避免懷孕。利托那韋與激素類避孕藥聯(lián)用時(shí)可能降低后者療效,建議使用復(fù)方激素類避孕藥患者在治療期間及停用后的1個(gè)月經(jīng)周期內(nèi)使用替代避孕方法或額外的屏障避孕方法。

        臨床用藥建議:①育齡期:建議在治療期間以及治療結(jié)束后7天應(yīng)避免懷孕。②妊娠期:建議僅在母體的潛在獲益大于對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用。③哺乳期:建議治療期間以及治療結(jié)束后7天停止哺乳。

        11.奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝能否管飼給藥?應(yīng)如何操作

        用藥依據(jù):奈瑪特韋為薄膜包衣片劑,非緩釋或控釋制劑。奈馬特韋與利托那韋均可掰開、壓碎,并與蘋果醬、布丁或任何普通食品或液體(包括含乳制品)混合?;冖衿谂R床研究表明,混懸液與整片藥物具有相似的藥動(dòng)學(xué)。由于缺乏奈瑪特韋混懸液穩(wěn)定性數(shù)據(jù),建議臨用前配制。奈瑪特韋混懸液與利托那韋同時(shí)使用時(shí),食物對(duì)其吸收影響不大,無需禁食后給藥。

        臨床用藥建議:①將利托那韋和奈瑪特韋直接壓碎并與水(約20~50ml)混合,通過飼管給藥;給藥后用適量水沖洗管路?;鞈乙航ㄗh臨用前配置。②使用小孔徑管路(如空腸管)管飼藥物可能造成堵管,可適量增加溶媒后給藥。管飼營(yíng)養(yǎng)液或食物不影響奈瑪特韋/利托那韋給藥。

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