蒙兆珉 黃靈

癲癇（epilepsy）是一種大腦神經(jīng)元細(xì)胞異常放電，癇性放電傳播、擴(kuò)散至相應(yīng)腦區(qū)引起的發(fā)作性的、短時間的腦功能異常綜合征，癇性發(fā)作多以感覺、運(yùn)動、精神行為異常等為主要臨床表現(xiàn)，反復(fù)癲癇發(fā)作可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)呈慢性功能異常狀態(tài)[1]。臨床研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇（temporal lobe epilepsy，TLE）患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，包括學(xué)習(xí)能力、語言能力、執(zhí)行力、定向力、注意力、理解和判斷力、邏輯思維能力、記憶力等[2]。反復(fù)、長期、持續(xù)的癲癇發(fā)作過程中出現(xiàn)細(xì)胞缺氧和水腫改變，甚至變性和壞死，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞脫失、膠質(zhì)細(xì)胞增生修復(fù)，微小結(jié)構(gòu)改變引起大腦表觀結(jié)構(gòu)的改變，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是一種非侵入性檢查技術(shù)，在疾病的早期，常規(guī)MRI 在細(xì)微腦組織改變上檢出率不高，基于體素形態(tài)學(xué)（voxel based morphometry，VBM）、基于表面的形態(tài)學(xué)（surface based morphometry，SBM）、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究技術(shù)能在一定程度上發(fā)現(xiàn)癲癇患者的結(jié)構(gòu)改變，MRI 研究技術(shù)的發(fā)展有助于進(jìn)一步探討癲癇患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)腦區(qū)、癲癇的診斷（定位、定側(cè)）、致病機(jī)制的研究。本文對TLE 認(rèn)知功能障礙患者腦結(jié)構(gòu)及腦網(wǎng)絡(luò)改變的MRI 研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影響認(rèn)知功能的因素

癲癇患者的認(rèn)知功能障礙是多因素相互作用的結(jié)果，比如病因、起病年齡、病程、發(fā)作頻率、癲癇類型、藥物、受教育程度、社會心理因素等。癲癇患者的起病年齡越早對高級神經(jīng)功能的損害越明顯，在一項(xiàng)對嬰兒痙攣癥的研究中，顯示該疾病常引起患兒精神神經(jīng)發(fā)育的遲滯或倒退，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損，認(rèn)知、運(yùn)動功能的嚴(yán)重?fù)p害，全面發(fā)育落后[3]。在幼齡患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展的關(guān)鍵過程中，癲癇發(fā)作導(dǎo)致大腦的損害，其對損害的抵抗、代償、修復(fù)能力不足，而引起多種腦功能的異常。

不同類型癲癇發(fā)病機(jī)制不同，影響的功能網(wǎng)絡(luò)不同，對認(rèn)知功能的影響各有側(cè)重，TLE 患者存在多方面的高級神經(jīng)功能障礙，如記憶力、語言能力、執(zhí)行力、定向力等方面，尤其是記憶力的損害[4]，25%～30%的患者出現(xiàn)執(zhí)行力的下降，包括流暢性、決策及工作記憶等。近年來研究發(fā)現(xiàn)TLE 患者存在視空間工作記憶（visuo-spatial working memory，VSWM）障礙，影響癲癇患者對物體表征的感知、定位、學(xué)習(xí)、空間導(dǎo)航等能力，影響其日常生活能力，對其生活、工作造成困擾[5]。

臨床發(fā)現(xiàn)癲癇患者服用抗癲癇藥物對認(rèn)知功能有一定影響。抗癲癇藥物對認(rèn)知功能的影響具有雙重性，抗癲癇藥物通過降低神經(jīng)元的興奮性來控制癲癇發(fā)作，但該機(jī)制是非特異性的、非選擇性的，藥物不僅抑制癇性發(fā)電，也抑制了正常神經(jīng)元的電生理活動，從而影響正常功能的實(shí)施[6]。不同藥物對認(rèn)知功能的損害影響各異，目前尚不能完全確定，在鄒琴等[7]的研究中發(fā)現(xiàn)托吡酯對認(rèn)知功能的影響表現(xiàn)為語言能力下降，尤其是語言流暢性，且功能下降程度與藥物的起始劑量、加量速度、合并用藥的增加等因素為正相關(guān)關(guān)系；卡馬西平表現(xiàn)為執(zhí)行力下降；而拉莫三嗪表現(xiàn)在語言流暢性、注意力、計(jì)算力、邏輯記憶力等能力提高。因此在控制個體敏感性各異癲癇患者癥狀的基礎(chǔ)上，最大程度上制訂最優(yōu)用藥方案，抗癲癇藥物類型的選用、劑量的選擇、加藥速度、聯(lián)用藥物的使用都是需要考量的方面。

2 癲癇患者腦灰質(zhì)的研究進(jìn)展

2.1 VBM 及SBM 在結(jié)構(gòu)性磁共振成像（structural MRI，sMRI）的研究 隨著新興技術(shù)的發(fā)展，常規(guī)MRI 平掃肉眼難以察覺的病灶，形態(tài)學(xué)研究技術(shù)能夠客觀地、精確地分析圖像中的細(xì)微結(jié)構(gòu)改變，對差異的腦區(qū)進(jìn)行分析。sMRI 掃描快速便捷、可靠性高，能夠提供豐富的細(xì)節(jié)信息，在對sMRI的研究分析中，最為常用的形態(tài)測量方法為VBM、SBM 技術(shù)。

VBM 的分析方法是以體素為單位，定量地對腦組織在密度和體積異常進(jìn)行分析，對微小結(jié)構(gòu)檢測敏感，能夠精確檢測出腦結(jié)構(gòu)中隱匿性結(jié)構(gòu)改變及大腦局部結(jié)構(gòu)變化區(qū)域，以其客觀、全面、快捷等優(yōu)點(diǎn)成為評價(jià)腦灰質(zhì)和腦白質(zhì)異常的重要方法[8]。

SBM 分析方法是通過對皮層的厚度、面積、曲率等指標(biāo)在皮質(zhì)空間上對sMRI 圖像進(jìn)行分析[9]。它能夠彌補(bǔ)VBM 的不足，發(fā)現(xiàn)隱藏在大腦皮層褶皺中的局限性病變[10]。

2.2 VBM 在TLE 中的研究 TLE 是局灶性癲癇中最常見的類型，病灶多位于顳葉新皮層及顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)，約50%及以上的TLE 為藥物難治性癲癇，且易出現(xiàn)功能受損[11]。

有研究顯示，癲癇是一種腦網(wǎng)絡(luò)疾病，癲癇電生理活動的產(chǎn)生、傳播、擴(kuò)散有著特定神經(jīng)解剖網(wǎng)絡(luò)，長期、反復(fù)、持續(xù)的癇性發(fā)作可影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)，這也引起越來越多人關(guān)注[12]。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)可以分為兩個方面：形態(tài)學(xué)重構(gòu)改變，如神經(jīng)元變性、膠質(zhì)增生、苔蘚纖維出芽；功能性的變化，如功能性蛋白質(zhì)分子水平的變化，在海馬細(xì)胞中，這可能會影響自發(fā)重構(gòu)后神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的放電[13]。通過影像分析技術(shù)對癲癇患者的磁共振圖像進(jìn)行分析，可發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變的區(qū)域，以及探討神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)后相關(guān)腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)連接。

海馬硬化型內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（MTLE-HS）的基本組織病理學(xué)特征是顳葉和海馬體的神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)細(xì)胞增生，也稱為阿蒙氏硬化癥[14]。楊釩等[15]應(yīng)用VBM 技術(shù)對TLE 患者研究發(fā)現(xiàn)，MTLE-HS 患者與MRI 陰性TLE 患者的腦組織都出現(xiàn)顳葉皮層結(jié)構(gòu)萎縮，但萎縮的腦區(qū)也存在差異，MTLE-HS患者腦損傷多呈雙側(cè)性改變，病變分布區(qū)域也更為彌漫，且損傷趨勢與TLE 患者的起病年齡、病程無明顯相關(guān)。這也提示了TLE 的各類型癲癇發(fā)作的病理生理機(jī)制不同，損傷的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)不同，累及的腦區(qū)也存在差異。這可能與顳葉和顳葉外腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)或功能連接的強(qiáng)度差異、病情（病程、發(fā)病次數(shù)、頻率）、發(fā)病機(jī)制有關(guān)。MTLE-HS 損傷較嚴(yán)重的區(qū)域主要分布在與海馬在功能或結(jié)構(gòu)上存在聯(lián)系的杏仁核、海馬旁回等區(qū)域，這些區(qū)域位于邊緣系統(tǒng)，該系統(tǒng)還與大腦皮層有廣泛聯(lián)系，在人體的高級神經(jīng)功能、精神（記憶、情緒）、內(nèi)臟活動等方面有重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的情緒障礙與邊緣系統(tǒng)異常相關(guān)[16]，杏仁核參與癇波的產(chǎn)生與傳播，也對內(nèi)側(cè)顳葉癲癇（MTLE）情緒障礙存在一定的影響[17]。海馬旁回作為海馬的主要皮質(zhì)輸入，與海馬、扣帶回等組成了海馬環(huán)路（Papez 回路）。海馬環(huán)路參與海馬依賴性記憶的活動及信息傳遞。TLE 常累及額葉皮層，前額葉皮層是大腦半球間癲癇電波傳導(dǎo)的重要通路，前額葉皮層體積的改變與語言功能改變相關(guān)[18]，而在對TLE 的研究中，發(fā)現(xiàn)丘腦體積的萎縮[19]，丘腦的改變與記憶、執(zhí)行等功能改變相關(guān)[20]。

一項(xiàng)Meta 研究發(fā)現(xiàn)，MTLE-HS 患者存在顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的自發(fā)腦活動升高，且這些腦區(qū)主要在致癇灶同側(cè)，致癇灶對側(cè)的腦區(qū)主要表現(xiàn)為自發(fā)腦活動減低，這種改變存在一定的偏側(cè)性，這對病灶的定位有重要作用；同時發(fā)現(xiàn)海馬結(jié)構(gòu)自發(fā)腦活動升高，其改變與部分MTLE-HS 患者出現(xiàn)的記憶與情感障礙有關(guān)；同時發(fā)現(xiàn)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)腦區(qū)在靜息狀態(tài)下的自發(fā)腦活動降低，默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)隨年齡增加而連接增強(qiáng)，是穩(wěn)定的大腦功能結(jié)構(gòu)，其腦活動下降提示默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的損傷，且與MTLE-HS 患者的執(zhí)行功能下降相關(guān)[21]。人類的功能腦區(qū)也存在偏側(cè)性，左側(cè)大腦半球是語言認(rèn)知功能優(yōu)勢半球，右側(cè)是空間認(rèn)知功能的優(yōu)勢半球。而TLE 患者出現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)偏側(cè)化改變與認(rèn)知功能障礙之間的聯(lián)系尚需進(jìn)一步研究。

2.3 SBM 在TLE 的研究 癲癇反復(fù)發(fā)作，對腦組織的改變不僅體現(xiàn)在灰質(zhì)、白質(zhì)體積的改變，還體現(xiàn)在皮層的細(xì)微改變，如皮層的厚度、面積等，SBM 技術(shù)可提高病變檢出的敏感度。目前研究認(rèn)為皮層厚度的改變，提示病變腦區(qū)的局部微結(jié)構(gòu)異常，考慮與癲癇長期、反復(fù)、持續(xù)發(fā)作而導(dǎo)致的慢性腦損傷，如細(xì)胞的損傷、萎縮、壞死、增生代償有關(guān)[22]。皮層表面面積的改變提示病變腦區(qū)的腦溝、腦回折疊異常，即皮層表面積減小也提示該腦區(qū)折疊減少。成麗娜等[23]在對TLE 的研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)顳葉癲癇（L-TLE）的皮質(zhì)厚度改變表現(xiàn)為多個腦區(qū)皮層增厚，部分腦區(qū)臨近左側(cè)的顳葉病變腦區(qū)，同時出現(xiàn)右側(cè)大腦半球多個腦區(qū)皮層增厚，而右側(cè)顳葉癲癇（R-TLE）的皮質(zhì)厚度改變不如L-TLE 顯著，且主要分布在右側(cè)大腦，其皮質(zhì)厚度的改變在一定程度上揭示了病灶起源不同的癲癇，累及的腦區(qū)存在差異；而TLE 患者的皮層表面積減少只出現(xiàn)在患側(cè)顳葉。通過檢測皮層表面積的改變對致癇灶的定位、定側(cè)有一定作用。而SBM 在TLE 與認(rèn)知功能相關(guān)性上的研究尚少，仍需進(jìn)一步研究與探討。

3 癲癇患者腦白質(zhì)的研究

癲癇是一種腦部神經(jīng)元異常放電的疾病，腦白質(zhì)在大腦信息的傳遞、功能網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接中具有重要作用[24]，當(dāng)腦灰質(zhì)的神經(jīng)元異常放電，反復(fù)通過神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，導(dǎo)致腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷、體積萎縮，從而使大腦的功能異常[25]。癲癇不僅累及腦灰質(zhì)，還損傷腦白質(zhì)，DTI 技術(shù)在腦白質(zhì)的檢查、診斷、治療方案及療效評價(jià)等方面有重要作用。

DTI 技術(shù)是通過追蹤大腦水分子擴(kuò)散運(yùn)動進(jìn)行成像，從而構(gòu)建三維空間彌散特性圖像。DTI 圖像反映各組織之間水分子交換狀況，提供活體組織的空間組成信息，顯示腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征及空間分布，直觀顯示纖維束的形態(tài)，根據(jù)其形態(tài)結(jié)構(gòu)變化來反映腦組織生理病理狀態(tài)，評估大腦組織顯微結(jié)構(gòu)及整體框架的完整性[26]。DTI 圖像分析方法主要有纖維束示蹤空間統(tǒng)計(jì)（tract-based spatial statistics，TBSS）分析方法、手繪感興趣區(qū)（region of interest，ROI）法、基于體 素分析（voxel based analysis，VBA）方法3 種。

楊春蘭等[27]對TLE 患者的DTI 圖像進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)主要病變腦區(qū)涉及顳葉和邊緣葉，這些區(qū)域的部分各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）減低，平均彌散率（mean diffusivity，MD）增加，F(xiàn)A 值反映了神經(jīng)元的完整性和密度、神經(jīng)元細(xì)胞膜的功能和組織來源，MD 值增加提示水分子的彌散運(yùn)動能力增強(qiáng)，這進(jìn)一步說明這些區(qū)域的神經(jīng)元完整性受損、微結(jié)構(gòu)的改變、水分子的彌散運(yùn)動異常，提示顳葉與邊緣葉之間的腦網(wǎng)絡(luò)連接密切，為TLE 患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的病理生理機(jī)制提供依據(jù)。同時該研究也發(fā)現(xiàn)癲癇患者的胼胝體、上縱束等纖維束的纖維密度（fiber density，F(xiàn)D）下降，纖維橫截面積（fiber cross-section，F(xiàn)C）下降，提示這些腦區(qū)纖維束的軸突丟失、髓鞘完整性受損、纖維束萎縮，白質(zhì)的損傷導(dǎo)致纖維束信息傳遞的能力下降，導(dǎo)致相應(yīng)功能的障礙。胼胝體為兩大腦半球之間的連合纖維，上縱束為額葉、頂葉、枕葉及顳葉腦區(qū)之間的聯(lián)絡(luò)纖維，各腦區(qū)間的神經(jīng)束損傷也提示癲癇是腦網(wǎng)絡(luò)疾病，也為TLE 出現(xiàn)顳葉外的腦區(qū)病灶、甚至致癇灶對側(cè)半球病灶的機(jī)制提供新的依據(jù)。癲癇病灶反復(fù)放電、微環(huán)境的改變、血腦屏障的破壞影響軸突和突觸的重塑、血管再生、神經(jīng)元變性、髓鞘溶解并分解、膠質(zhì)細(xì)胞增生、細(xì)胞間隙增寬，從而導(dǎo)致水分子的彌散運(yùn)動能力改變。DTI 通過追蹤水分子擴(kuò)散運(yùn)動來檢測出腦區(qū)的白質(zhì)病變情況，有助于檢出白質(zhì)損傷，不僅檢測出致癇灶，還能檢測出其他受累腦區(qū)的病灶，揭示癇波在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的傳導(dǎo)路徑。

黃熠龍等[25]對TLE 患兒進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TLE 患兒左側(cè)丘腦彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）較對照組的丘腦ADC值升高、FA 值下降，且與國立醫(yī)院癲癇嚴(yán)重程度量表（national hospital seizure severity scale，NHS3）評分呈正相關(guān)，提示了TLE 患兒的左側(cè)丘腦神經(jīng)元的完整性、細(xì)胞外和細(xì)胞間水的含量改變，在一定程度上說明癲癇患者的左側(cè)丘腦微結(jié)構(gòu)損傷，水分子擴(kuò)散能力增加，且與癲癇嚴(yán)重程度關(guān)系密切。癲癇患兒的全腦白質(zhì)、左腦白質(zhì)體積減小與言語智商、操作智商等認(rèn)知功能障礙有關(guān)，這也說明大腦的高級神經(jīng)功能損傷也存在偏側(cè)性，而丘腦及白質(zhì)體積改變與癲癇嚴(yán)重程度有關(guān)，丘腦是人體感覺與大腦皮質(zhì)連接的中轉(zhuǎn)站，當(dāng)丘腦-皮質(zhì)輻射結(jié)構(gòu)改變，可出現(xiàn)運(yùn)動功能、語言功能、意識的障礙[28]。這也提示了丘腦是癲癇患者神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)及傳導(dǎo)的重要通路。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)TLE 患者的丘腦前輻射、扣帶束海馬部、胼胝體的FA 值降低，MD 值升高，且以致癇側(cè)為主，左側(cè)扣帶束海馬部與詞語流暢性相關(guān)，左側(cè)丘腦前輻射與反應(yīng)力、執(zhí)行力相關(guān)[29]。腦白質(zhì)纖維束損害以患側(cè)為主，尤其是額顳葉間纖維束，致癇灶的放電損傷周圍的纖維束，從而影響了大腦的神經(jīng)功能，出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。右利手的左側(cè)TLE 患者在執(zhí)行言語工作記憶活動時呈左側(cè)偏側(cè)化，執(zhí)行功能的腦網(wǎng)絡(luò)改變以優(yōu)勢半球?yàn)橹鱗30]。癲癇腦白質(zhì)的損傷也存在偏側(cè)化的改變，也為癲癇的定位、定側(cè)、病理生理機(jī)制提供新的依據(jù)及研究方向。

4 小結(jié)與展望

VBM、SBM 技術(shù)對癲癇患者的腦組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)及白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，DTI 技術(shù)分析纖維束的改變，不僅發(fā)現(xiàn)了腦區(qū)的細(xì)微結(jié)構(gòu)變化，揭示各腦區(qū)之間的內(nèi)在聯(lián)系，研究與認(rèn)知功能損害存在聯(lián)系的腦區(qū)，為TLE 患者出現(xiàn)認(rèn)知功能損害的病理生理機(jī)制、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)提供了臨床理論依據(jù)，無創(chuàng)性、可重復(fù)的從局部、整體上對癲癇患者進(jìn)行研究。未來對不同類型的癲癇進(jìn)行橫向、縱向研究，探究各類型的癲癇機(jī)制及疾病演變的腦組織結(jié)構(gòu)變化，同時聯(lián)合sMRI、功能性磁共振成像（fMRI）、磁共振波譜分析檢查（MRS）、動脈自旋標(biāo)記磁共振成像（ASL）等技術(shù)了解癲癇患者的腦結(jié)構(gòu)、靜息態(tài)的腦功能、腦代謝、局部腦血流量及腦灌注情況，為癲癇的診斷（定位、定側(cè)）、病理生理機(jī)制、療效評估提供重要的影像學(xué)依據(jù)，也開拓了新穎而有意義的研究發(fā)現(xiàn)。