殷俊翔 黃金龍 朱小華 龔帥昌 皮志恢 劉輝 周龍飛

我國(guó)是原發(fā)性肝癌的高發(fā)國(guó)家，約占了全球原發(fā)性肝癌患者的一半，原發(fā)性肝癌主要臨床表現(xiàn)為消瘦、惡心、發(fā)熱、腹脹等。肝切除術(shù)是臨床上常選用的治療方式，但是對(duì)于中晚期肝癌患者來(lái)說(shuō)，其往往已不能采取手術(shù)治療[1]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是通過(guò)導(dǎo)管注入栓塞劑使特定血管栓塞，從而阻斷腫瘤供血，達(dá)到促使腫瘤組織壞死的目的，目前已成為中晚期肝癌治療的主要手段[2-3]。索拉非尼是一種新型靶向性抗腫瘤藥物，能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，促進(jìn)其預(yù)后恢復(fù)[4]。鴉膽子油乳是中藥鴉膽子的脂肪乳類(lèi)提取物，能夠進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，抑制其DNA 合成，促使其壞死和凋亡，是我國(guó)首先使用的抗腫瘤藥物。且鴉膽子油乳具有一定的靶向性，毒副作用小，目前被廣泛運(yùn)用于各種惡性腫瘤的輔助治療中，且獲得顯著的臨床療效[5-6]。但目前臨床上較少有關(guān)于這幾種治療方案聯(lián)合運(yùn)用于肝癌患者的報(bào)道，基于此，江西省人民醫(yī)院將鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼+TACE運(yùn)用于中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療中，并觀(guān)察其對(duì)患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）及生存預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年1 月-2019 年12 月江西省人民醫(yī)院收治的88 例中晚期原發(fā)性肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[7]《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合影像學(xué)檢查結(jié)果確診為原發(fā)性肝癌；（2）無(wú)法行肝切除術(shù)；（3）根據(jù)文獻(xiàn)[8]中美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤分期為Ⅲ、Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他部位惡性腫瘤；（2）近3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)其他抗腫瘤治療。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法耐受本研究治療方案；（2）隨訪(fǎng)期間失去聯(lián)系。根據(jù)治療方法的不同對(duì)患者進(jìn)行分組，將采用TACE聯(lián)合口服索拉非尼治療的42 例患者納入常規(guī)組，將在常規(guī)組的基礎(chǔ)上加用鴉膽子油乳治療的46 例患者納入研究組。

1.2 方法 所有患者均采用TACE 治療，使用Seldinger 技術(shù)行肝動(dòng)脈灌注，使用動(dòng)脈造影明確腫瘤位置大小等基本情況。常規(guī)組通過(guò)導(dǎo)管注入化療藥物，表柔比星（生產(chǎn)廠(chǎng)家：山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20123260，規(guī)格：10 mg）50 mg/m2，5-氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī) 格：10 mL∶0.25 g）500 mg/m2，順鉑[生產(chǎn)廠(chǎng)家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20073652，規(guī)格：10 mg]40 mg/m2。最后注入表柔比星10 mg 與碘化油注射液（生產(chǎn)廠(chǎng)家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，規(guī)格：10 mL）10 mL 組成的混懸液對(duì)血管進(jìn)行栓塞。研究組通過(guò)導(dǎo)管注入與常規(guī)組相同方案的化療藥物與鴉膽子油乳（生產(chǎn)廠(chǎng)家：廣州白云山明興制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z44021325，規(guī)格：10 mL）30 mL，最后也使用與常規(guī)組相同成分的懸濁液對(duì)血管進(jìn)行栓塞。兩組患者均每4 周行1 次TACE 治療，術(shù)后均予以護(hù)肝、護(hù)胃等支持治療，并于第1 次TACE 治療后3 d 予以口服索拉非尼（生產(chǎn)廠(chǎng)家：Bayer A G，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160201，規(guī)格：0.2 g），400 mg/次，2 次/d。兩組均連續(xù)治療12 周后觀(guān)察效果。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疾病控制率（DCR）及客觀(guān)有效率（ORR）于治療后參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解（CR）：所有病灶均消失；部分緩解（PR）：與治療前相比，病灶大小減少30% 以上；穩(wěn)定（SD）：與治療前相比，病灶大小減少低于30%且增大低于20%；疾病進(jìn)展（PD）：與治療前相比，病灶大小增大20%以上；以上指標(biāo)均要維持4 周以上才能進(jìn)行療效判定[9]。DCR=[（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)]×100%；ORR=[（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。

1.3.2 血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）水平 分別于治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血，離心分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)量VEGF、bFGF 水平。

1.3.3 生活質(zhì)量 分別于治療前后使用肝癌患者生活質(zhì)量測(cè)定量表（QOL-LC）評(píng)估生活質(zhì)量，該量表包括軀體功能（0～60 分）、心理功能（0～60 分）、社會(huì)功能（0～50 分）、癥狀/副作用（0～50 分）、患者自評(píng)（0～100 分）共5 個(gè)方面，共23 個(gè)條目，評(píng)分越高表示生活質(zhì)量越好[10]。

1.3.4 中重度不良反應(yīng)發(fā)生率 參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC）4.0 對(duì)患者治療期間不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，記錄患者3、4 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況[11]。

1.3.5 無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與總生存期 隨訪(fǎng)6～24 個(gè)月，每個(gè)月進(jìn)行一次隨訪(fǎng)，對(duì)患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，統(tǒng)計(jì)隨訪(fǎng)期間患者進(jìn)展及生存情況，PFS 為治療方案開(kāi)始至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較無(wú)序資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，有序資料應(yīng)用秩和檢驗(yàn)；使用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 常規(guī)組男23 例，女19 例；年齡28～72 歲，平均（50.65±8.32）歲；腫瘤最大直徑：3.8～7.6 cm，平均（5.63±0.72）cm；腫瘤TNM 分期：Ⅲa 期9 例，Ⅲb 期21 例，Ⅳ期12 例。研究組男26 例，女20 例；年齡25～73 歲，平均（51.24±8.16）歲；腫瘤最大直徑：3.6～7.8 cm，平均（5.71±0.68）cm；腫瘤TNM 分期：Ⅲa 期11 例，Ⅲb 期27 例，Ⅳ期8 例。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組DCR 及ORR 比較 治療后研究組DCR、ORR 均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。研究組療效優(yōu)于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組DCR及ORR比較[例（%）]

2.3 兩組血清VEGF、bFGF 水平比較 治療前，兩組血清VEGF、bFGF 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血清VEGF、bFGF水平均較治療前降低，且研究組均低于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清VEGF、bFGF水平比較[pg/mL，（）]

表2 兩組血清VEGF、bFGF水平比較[pg/mL，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組QOL-LC 評(píng)分比較 治療前，兩組各維度QOL-LC 評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組各維度QOL-LC 評(píng)分較治療前均上升，且研究組均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組QOL-LC評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組QOL-LC評(píng)分比較[分，（）]

表3 （續(xù)）

2.5 兩組中重度不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間，兩組嘔吐、白細(xì)胞下降、皮疹、血紅蛋白下降、腹瀉發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組中重度不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.6 兩組PFS 與總生存率比較 研究組無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率均高于常規(guī)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankχ2=5.045、4.494，P=0.025、0.034），見(jiàn) 圖1和圖2。

圖1 兩組PFS曲線(xiàn)

圖2 兩組總生存期曲線(xiàn)

3 討論

TACE 能使抗腫瘤藥物直接作用于病灶，并通過(guò)藥物對(duì)腫瘤血管進(jìn)行栓塞，從而促使病灶壞死，在中晚期原發(fā)性肝癌的治療上已取得一定效果。但TACE 術(shù)后仍有相當(dāng)比例的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，在延長(zhǎng)患者生存期上效果并不理想[12]。

索拉非尼常與TACE 聯(lián)合使用，對(duì)腫瘤細(xì)胞與血管都能起到抑制作用，已逐漸成為肝癌治療的一線(xiàn)用藥，但臨床上出現(xiàn)索拉非尼耐藥的患者數(shù)量正逐漸上升[13-14]。因此，尋找更加有效的治療方案具有十分重要的意義。鴉膽子是一種具有殺蟲(chóng)截瘧、清熱止痢作用的中藥，鴉膽子油乳是以石油醚為有機(jī)溶劑從鴉膽子中提取而來(lái)，主要成分為油酸、亞油酸，對(duì)腫瘤細(xì)胞親和性較高，并且能對(duì)多個(gè)時(shí)期的腫瘤細(xì)胞起到抑制作用[15]。本研究中可見(jiàn)，治療后研究組DCR、ORR 均高于常規(guī)組，隨訪(fǎng)期間研究組無(wú)進(jìn)展生存率、總生存率均高于常規(guī)組，這說(shuō)明鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼+TACE 治療中晚期原發(fā)性肝癌患者能顯著提升近遠(yuǎn)期療效，改善患者預(yù)后情況。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示，鴉膽子油乳中含有的油酸能抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，減少癌細(xì)胞DNA 鏈的斷裂和結(jié)合，起到阻止癌細(xì)胞異常增生的作用，從而在惡性腫瘤患者的治療中獲得較好的臨床效果[16]。但本研究中進(jìn)展生存率、總生存率的統(tǒng)計(jì)可能存在混雜因素，如患者年齡、腫瘤分期、分級(jí)、營(yíng)養(yǎng)狀況等，且部分患者仍在隨訪(fǎng)中，故鴉膽子油乳對(duì)患者預(yù)后的影響仍需更嚴(yán)謹(jǐn)及延長(zhǎng)隨訪(fǎng)期后進(jìn)一步論證。

VEGF、bFGF 都能夠誘導(dǎo)腫瘤血管的形成[17]，TACE 術(shù)后血清VEGF、bFGF 水平的升高是肝癌患者復(fù)發(fā)的常見(jiàn)原因。本研究中顯示，治療后兩組血清VEGF、bFGF 水平均較治療前降低，且研究組均低于常規(guī)組；治療后兩組各維度QOL-LC 評(píng)分較治療前均上升，且研究組均高于常規(guī)組（P＜0.05）。這說(shuō)明索拉非尼能有效降低患者TACE 術(shù)后血清VEGF、bFGF 水平，并提升其生活質(zhì)量，且聯(lián)合鴉膽子油乳效果更佳。索拉非尼不僅能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，還抑制VEGF 靶點(diǎn)信號(hào)通路，減少腫瘤血管的形成，阻止腫瘤的發(fā)展[18]。而鴉膽子油乳能夠通過(guò)抑制VEGF 中mRNA 的表達(dá)，從而降低血清VEGF 水平，與張燕北等[19]研究結(jié)果相符。鴉膽子油乳不僅能夠有效抑制血管的生長(zhǎng)，且毒副作用小，具有保護(hù)骨髓造血干細(xì)胞、提升白細(xì)胞水平的作用，并且在一定程度上能避免化療作用對(duì)人體免疫系統(tǒng)的損害，提升患者身體素質(zhì)，從而有效提升其生活質(zhì)量[20]。另外本研究中還可見(jiàn)，治療期間兩組中重度不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌安全性良好，不會(huì)增加患者的不良反應(yīng)。

綜上所述，鴉膽子油乳聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌近遠(yuǎn)期效果顯著，能有效延緩患者疾病進(jìn)展，使其獲得更高的生活質(zhì)量，且安全性良好，不會(huì)增加患者中重度不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床深入研究與進(jìn)一步推廣運(yùn)用。