滕華 程向榮 張鵬 朱亮 胡曉燕 顧曉娜 劉曉靜

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）是耳鼻咽喉科的一種臨床常見鼻部疾病，是一種由于特應(yīng)性個體接觸致敏原后由IgE 介導(dǎo)的鼻黏膜慢性炎癥反應(yīng)性疾病[1]，主要臨床癥狀表現(xiàn)為鼻塞、鼻癢、陣發(fā)性打噴嚏及流清鼻涕等。部分患者還會伴隨有一定程度的眼睛癢、流眼淚等眼部的過敏癥狀，也可能會有咽部及上腭部位的瘙癢感，甚至反復(fù)咳嗽的癥狀。變應(yīng)性鼻炎如果沒能得到良好控制，還會增加進一步發(fā)生支氣管哮喘的概率。AR 具有比較高的發(fā)病率，而塵螨是引起AR 發(fā)生的較常見的致敏原。常規(guī)的抗過敏藥物對癥治療常常有效，但是容易出現(xiàn)停藥后再次發(fā)作的情況。特異性免疫治療（specific immunotherapy，SIT）是通過免疫調(diào)節(jié)機制來改變變應(yīng)性疾病自然進程的對因治療方法，得到了越來越多的應(yīng)用。舌下含服免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）作為特異性免疫治療的一種手段，已廣泛應(yīng)用于變應(yīng)性鼻炎患者的脫敏治療中[2]。江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院耳鼻喉科對142 例采用粉塵螨滴劑舌下含服治療塵螨引起的AR 患者進行了分組、分階段的療效觀察，并對療效的組間差異性進行了深入的分析和研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2019 年2 月-2020 年8 月在本科就診的變應(yīng)性鼻炎患者共142 例，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻[3]變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）皮膚點刺試驗結(jié)果為粉塵螨陽性++及以上；（3）年齡4～60 歲；（4）舌下免疫治療滿2 年。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）反復(fù)或持續(xù)發(fā)作哮喘未有效控制；（2）有鼻息肉及嚴(yán)重全身免疫性疾?。唬?）有嚴(yán)重胃腸道及心血管系統(tǒng)疾病。研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 所有研究患者均使用粉塵螨滴劑（生產(chǎn)廠家：浙江我武生物科技股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20060012，規(guī)格：2 mL）舌下含服進行治療，＜14 歲年齡組遞進使用1 號（1 μg/mL）、2 號（10 μg/mL）、3 號（100 μg/mL）、4 號（333 μg/mL）號粉塵螨滴劑，1 號、2 號、3 號粉塵螨滴劑均分別依次使用1 周，1 周內(nèi)按照1、2、3、4、6、8、10 滴逐步增量進行舌下含服治療，第4 周開始及以后均持續(xù)使用4 號粉塵螨滴劑，每日舌下含服3 滴?！?4 歲年齡組遞進使用1 號、2 號、3 號、4 號、5 號（1 000 μg/mL）粉塵螨滴劑，1 號、2 號、3 號粉塵螨滴劑均分別依次使用1 周，1 周內(nèi)按照1、2、3、4、6、8、10 滴逐步增量進行舌下含服治療，第4 周和第5 周持續(xù)使用4 號粉塵螨滴劑，每日舌下含服3 滴。第6 周開始及以后均持續(xù)使用5 號粉塵螨滴劑，每日舌下含服2 滴。舌下含服藥物的使用方法：將粉塵螨滴劑滴于舌下，含服1～2 min，然后將其吞咽。服藥后15 min 內(nèi)不進食、進水。通常建議患者盡量在相對固定的時間段用藥，利于形成用藥習(xí)慣，避免遺忘。

在患者進行舌下含服特異性免疫治療過程中，需要根據(jù)患者的用藥耐受情況及治療效果，酌情動態(tài)調(diào)整用藥劑量。同時患者定期復(fù)診及隨訪。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者的復(fù)診和隨訪信息采集記錄，對患者在舌下含服特異性免疫治療前，以及治療6 個月、1 年、2 年后的鼻部癥狀、體征進行分析評分?；颊叩谋遣堪Y狀總評分（TNSS）主要根據(jù)鼻塞、鼻癢、噴嚏、流涕4 種主要鼻部癥狀的輕重程度，分別計0、1、2、3 分。各項鼻部癥狀評分相加即為鼻部癥狀總評分（TNSS）。鼻炎體征評分根據(jù)鼻腔檢查所見，分別計1、2、3 分，具體參考文獻[4]的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用視覺模擬量表（VAS）對鼻部癥狀進行評分，患者（或者患兒的監(jiān)護人）在一條標(biāo)有0～10 cm 刻度的標(biāo)尺上標(biāo)出各種癥狀的嚴(yán)重程度，相應(yīng)的刻度值即為分值，0 表示無癥狀，10 表示能想到的最嚴(yán)重的癥狀。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用STATA SE 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的分析處理，連續(xù)性變量以均值和標(biāo)準(zhǔn)差（）及中位數(shù)和四分位間距[M（P25，P75）]表示，符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量組間比較采用Mann-Whitney 秩和檢驗，同組治療前后比較采用Wilcoxon 符號秩和檢驗。分類變量以頻數(shù)和百分比（%）表示，χ2檢驗比較組間差異。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料 142 例中男78 例，女64 例，年齡4～59 歲，平均（22.1±14.1）歲。＜14歲 年齡組52例，男34例，女18例，平均（8.3±2.5）歲?！?4 歲年齡組90 例，男44 例，女46 例，平均（30.0±11.7）歲。患者過敏原皮膚點刺試驗結(jié)果均為粉塵螨++及以上。＜14 歲年齡組中粉塵螨++共3 例，粉塵螨+++共22 例，粉塵螨++++共27 例。≥14 歲年齡組中粉塵螨++共6 例，粉塵螨+++共41 例，粉塵螨++++共43 例。兩組性別、過敏原皮膚點刺試驗結(jié)果比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組不同時間TNSS 比較 ＜14 歲年齡組與≥14 歲年齡組治療6 個月、1 年、2 年后的TNSS 較治療前均有降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組治療前及治療后的各個時間點的TNSS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組不同時間TNSS比較（分）

2.3 兩組不同時間鼻部體征評分比較 ＜14 歲年齡組與≥14 歲年齡組治療6 個月、1 年、2 年后的鼻部體征評分較治療前均有降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），兩組治療前及治療后的各個時間點的鼻部體征評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組不同時間鼻部體征評分比較（分）

2.4 兩組不同時間VAS 評分比較 ＜14 歲年齡組與≥14 歲年齡組治療6 個月、1 年、2 年后鼻部癥狀的VAS 評分較治療前均有降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），在治療前和治療6 個月后，兩組VAS 評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.024、0.003），但在治療1 年和2 年后，組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組不同時間VAS評分比較（分）

3 討論

AR 是IgE 介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性疾病。AR 的發(fā)病機制復(fù)雜，肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、Th2 型細(xì)胞、炎癥介質(zhì)等均參與其中[5]。AR 具有較高的發(fā)病率，對各個年齡段患者的日常生活、學(xué)習(xí)和工作都產(chǎn)生顯著的不良影響。尤其是年幼的兒童患者，由于鼻腔通氣道尚未發(fā)育完善，較為狹窄，AR 的發(fā)作更會引起較為嚴(yán)重的鼻腔通氣阻礙，容易進一步繼發(fā)鼻竇炎、分泌型中耳炎等周邊并發(fā)癥疾病狀況，還可能進一步引起或加重腺樣體的增生肥大。多種臨床及病理生理學(xué)研究證據(jù)提示，腺樣體肥大與AR之間關(guān)系緊密[6]。腺樣體肥大與AR 兩種因素都會影響鼻黏膜纖毛清除能力[7]。腺樣體的重度肥大，會影響到整個鼻腔、鼻竇的通氣引流狀況，使得容易發(fā)生局部的繼發(fā)炎癥感染，并且炎癥感染產(chǎn)生的分泌物難以順利引流排出，還可能因為持續(xù)較重的鼻塞癥狀導(dǎo)致長時間張口呼吸，進一步引起腺樣體面容狀況的產(chǎn)生，同時，還容易對咽喉部黏膜及下呼吸道產(chǎn)生不良影響。因此，對于塵螨過敏因素引起的兒童AR 應(yīng)采取早期的積極干預(yù)措施，維護好鼻腔、鼻竇良好的通氣引流狀態(tài)，減少繼發(fā)感染率，避免進一步引起或加重腺樣體肥大狀況發(fā)生。近年來，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）的發(fā)病率也逐步增高，OSAHS 的發(fā)生可能有多方面因素的影響，其中AR 引起的鼻黏膜水腫、分泌物增多及進一步的鼻塞癥狀是不可忽略的影響因素。AR 可以是OSAHS 的一個獨立危險因子，促進OSAHS 的發(fā)生、發(fā)展，也可以使OSAHS 的癥狀加重[8]。粉塵螨作為最常見的致敏原，在日常生活中很難做到完全避免。SLIT 作為一種無創(chuàng)、使用更方便、接受程度更高的免疫治療方式，使用濃度遞增的標(biāo)準(zhǔn)化粉塵螨滴劑，對于不同年齡段的患者，都具有較好的遠期治療效果。

在本研究中，＜14 歲年齡組與≥14 歲年齡組治療6 個月、1 年、2 年后這三個時間點的鼻部癥狀總評分（TNSS）、鼻部體征評分及鼻部癥狀的VAS評分，均較治療前降低，較治療前的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。這樣的結(jié)果顯示了使用舌下含服粉塵螨滴劑進行SLIT 在不同的年齡組都具有明確的有效性，而且數(shù)據(jù)顯示，隨著SLIT 時間的延長，各項鼻部癥狀、體征評分及VAS 評分總體呈現(xiàn)下降的趨勢。

研究顯示，免疫治療有助于調(diào)節(jié)Th1 和Th2 細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡，并涉及多種細(xì)胞因子水平的改變[9]，從而達到改善鼻部癥狀的效果。SLIT 能抑制變應(yīng)原特異性IgE 合成，促進封閉抗體IgG4 產(chǎn)生[10]。錢建娥等[11]指出，對AR 患兒給予免疫治療，可以有效改善鼻炎癥狀，抑制新過敏原，控制病情，阻止變應(yīng)性鼻炎向哮喘發(fā)展，因此，早期對AR 患兒實施免疫治療十分重要。萬弦等[12]也指出，SLIT 不僅能夠預(yù)防哮喘的發(fā)生，同時還能有效地治療哮喘和防止變應(yīng)性鼻炎向過敏性哮喘轉(zhuǎn)變。SLIT 通過舌下含服的用藥方式，使藥物能夠透過舌下黏膜層，從而啟動免疫反應(yīng)。

SLIT 能夠顯著改善AR 患者的鼻塞、鼻癢、噴嚏、流涕等癥狀，減少抗過敏藥物的使用，較大程度地改善患者的主觀感受。在治療周期內(nèi)隨著時間的延長，這種改善程度也會表現(xiàn)得越來越顯著。劉湘等[13]研究指出，SLIT 是塵螨過敏AR 患兒一線治療方法，是一種改變疾病發(fā)展過程的對因療法，長期規(guī)律用藥能從根本上減輕AR 患者病情，控制其病情進展。

有研究顯示，低齡兒童組于治療后的2 個月末即起效，大齡兒童組在3 個月末也起效[14]。因此，在SLIT 治療后的3 個月以上時間進行首次的療效評價，能夠?qū)Ω鱾€年齡段患者的療效進行更為確切的評價。多項臨床研究表明，對塵螨過敏的AR 患者，在進行SLIT 后的6～12 個月，鼻部癥狀就能得到較為迅速而明顯的改善，鼻部各項癥狀評分也顯著降低，隨后一直能維持療效及進一步緩慢改善。

劉翔騰等[15]研究發(fā)現(xiàn)，單一塵螨過敏組脫敏治療后第3、6 個月的療效優(yōu)于同期多重過敏組（P＜0.05），但從第12 個月開始，兩組評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。秦賀等[16]研究結(jié)果顯示，使用單一過敏原試劑進行脫敏治療后，多重過敏原組總鼻部癥狀評分和藥物評分均有顯著下降，提示單一過敏原試劑在治療多重過敏原的兒童變應(yīng)性鼻炎中的有效性。不同過敏原之間的交叉反應(yīng)是可能的治療有效性原因。因此，對于單一塵螨過敏及含塵螨在內(nèi)的多重過敏的患者來說，使用粉塵螨滴劑進行SLIT 都具有明確的療效，可以酌情選擇使用。

本研究經(jīng)過2 年的分階段療效觀察，顯示了SLIT 對＜14 歲年齡組及≥14 歲年齡組都具有明確的療效。但是，SLIT 總的療程時間是否需要統(tǒng)一，還是需要差異化、個性化的制訂，以及療程時間對于遠期療效控制的影響，單一粉塵螨過敏及多重過敏患者之間療程時間及遠期療效的差異等還需要更多、更長期的臨床研究及經(jīng)驗總結(jié)。印志嫻等[17]研究認(rèn)為，開展3 年SLIT 的療效優(yōu)于2 年。崔瓏等[18]研究顯示，多重過敏患兒SLIT 停藥3 年鼻部癥狀與治療2 年相比略有波動，推薦給予多重過敏患者更長的SLIT 療程（＞2 年）。

近年來，一些研究者也在探討益生菌對于AR患者，尤其是兒童AR 患者相關(guān)癥狀的改善效果。陳志凌[19]研究發(fā)現(xiàn)，服用益生菌能明顯緩解兒童AR 患者鼻、眼、呼吸道、皮膚及生活質(zhì)量困擾癥狀，安全性好。劉曉穎等[20]研究指出，粉塵螨致敏級別高的患兒更易受到環(huán)境中粉塵螨致敏原的影響，這表明家庭環(huán)境因素同樣可以影響舌下免疫治療的效果，提示在進行SLIT 的同時不能忽視對家庭環(huán)境的控制，即回避過敏原。因此，患者的工作生活環(huán)境、飲食習(xí)慣、精神情緒因素、睡眠規(guī)律充足與否、身體免疫力健康狀況等因素，都可能會對治療效果產(chǎn)生影響，需要進一步的研究探討。