劉春子 何帆

早產(chǎn)兒是指妊娠37 周前出生的活產(chǎn)嬰兒[1]。隨著生活節(jié)奏的加快、高齡產(chǎn)婦增多使得早產(chǎn)兒的發(fā)生率也呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢[2]。由于早產(chǎn)兒的器官功能和適應(yīng)能力較足月兒欠缺，常須予以早產(chǎn)兒特殊處理，隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，早產(chǎn)兒的救治水平得以明顯提升，但存活下來的一部分極早早產(chǎn)兒或超早產(chǎn)兒常合并嚴重并發(fā)癥影響其生存[3-4]。支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）是早產(chǎn)兒最為常見且嚴重的并發(fā)癥之一，BPD 可明顯增加早產(chǎn)兒肺部感染率，影響機體肺功能，嚴重威脅患兒健康[5]。目前BPD 的預(yù)防與治療是新生兒科研究的熱點問題，主要的防治措施包括保護性肺通氣策略、皮質(zhì)類固醇及支氣管擴張劑等，但也存在損傷肺組織、影響肺功能等缺陷，因而尚未形成統(tǒng)一的治療方案[6-7]。枸櫞酸咖啡因是一類甲基黃嘌呤類藥物[8]，是臨床治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的常用藥物，具有起效快、生物利用度高等優(yōu)點，可有效興奮呼吸中樞，增加通氣量，目前臨床研究已證實其對BPD 的預(yù)防有一定效果[9]，但關(guān)于枸櫞酸咖啡因的使用時機仍處于研究階段，尚無統(tǒng)一定論?；诖耍狙芯恐靥接懥耸欠袷褂描蹤此峥Х纫蚣安煌氖褂脮r機對早產(chǎn)兒BPD 的防治作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019 年1 月-2022 年2 月江西省兒童醫(yī)院收治的80 例早產(chǎn)兒為觀察對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻[10]《支氣管肺發(fā)育不良的治療現(xiàn)狀》中早產(chǎn)兒合并BPD 的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生胎齡＜34 周，且體重低于2 000 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）圍生期重度窒息；（2）母親孕期有煙酒史；（3）一級親屬存在哮喘或其他遺傳代謝疾病。按照治療方法的不同分為對照組（25 例，予以常規(guī)治療）和治療組A 組（28 例，在出生后72 h 內(nèi)予以枸櫞酸鈉咖啡因治療）與治療B 組（27 例，在出生72 h 后予以枸櫞酸鈉咖啡因治療）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。入組前均獲得監(jiān)護人同意并簽訂知情告知。

1.2 方法 三組早產(chǎn)兒根據(jù)病情需要給予呼吸支持治療、常規(guī)營養(yǎng)支持、放置暖箱、抗感染治療，必要時予以營養(yǎng)支持，糾正貧血和低蛋白血癥；對照組患兒給予維生素D 滴劑[生產(chǎn)廠家：國藥控股星鯊制藥（廈門）有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20173093，規(guī)格：每粒含維生素D3800 IU]預(yù)防，給藥時將膠囊剪開，囊內(nèi)液體滴入患兒口中，800 IU/次，1 次/d，服用3 個月。

治療組均在對照組基礎(chǔ)上予以枸櫞酸咖啡因注射液[ 倍優(yōu)諾，生產(chǎn)廠家：意大利Chiesi Farmaceutici SpA 公司，進口藥品注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20181129，規(guī)格：1 mL∶20 mg]治療，治療A組在早產(chǎn)兒出生72 h 內(nèi)予以靜脈注射枸櫞酸咖啡因注射液，首次給藥劑量為20 mg/kg，每次注射在30 min 內(nèi)完成；維持量為10 mg/kg，1 次/d，糾正胎齡至34 周時停用。治療B 組在出生72 h 后予以倍優(yōu)諾治療，劑量用法和頻次同治療A 組。

三組均根據(jù)情況予以機械通氣，當(dāng)早產(chǎn)兒呼吸自主且節(jié)律規(guī)整，吸入氧濃度＜30%，呼吸頻率＜15 次/min，呼氣末正壓降至3～4 cmH2O，無血氧飽和度下降時撤機，并改為持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療。

兩組患者隨訪3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)（1）BPD 的診斷和程度：診斷標(biāo)準(zhǔn)，任何形式的氧依賴（吸氧濃度＞21%）時間超過28 d；分度標(biāo)準(zhǔn)：出生胎齡＜32 周評估時間為矯正胎齡36 周或出院時的氧療情況評定，出生胎齡≥32 周評估時間為出生后＞28 d、＜56 d 或出院時，輕度為無須吸氧，中度為吸氧濃度＜30%；重度為吸入氧濃度超過30%，或仍需要正壓通氣治療。依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)比較三組BDP 的發(fā)生率及不同分級占比。（2）呼吸支持情況：記錄并比較三組機械通氣時間、CPAP 時間、總需氧時間（機械通氣時間+CPAP 時間+常壓給氧時間）。（3）并發(fā)癥：比較三組早產(chǎn)兒出現(xiàn)視網(wǎng)膜病、顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化等并發(fā)癥的發(fā)生率。（4）炎癥指標(biāo)：治療前和治療第5 天分別采集早產(chǎn)兒靜脈血2 mL，3 000 r/min 離心處理10 min 后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平，酶聯(lián)免疫試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技公司，檢測過程均由專業(yè)檢驗科人員按照試劑盒操作說明進行測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計工具分析數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，多組間計量數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；計數(shù)數(shù)據(jù)采用率（%）表示，進行χ2檢驗，三組BPD 不同分度間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組早產(chǎn)兒一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 三組早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 三組BPD 發(fā)生情況 治療B 組與對照組BPD的發(fā)生 率[25.93%（7/27）、52.00%（13/25）]差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療A 組BPD 發(fā)生率[21.43%（6/28）]低于對照組（P＜0.05）。三組間BPD 分度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療A 組BPD 分度情況優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 三組BPD分度比較[例（%）]

2.3 三組呼吸支持情況比較 治療A 組和治療B 組機械通氣時間、CPAP 時間和總需氧時間均短于對照組（P＜0.05），治療A 組機械通氣時間、CPAP 時間和總需氧時間均短于治療B 組（P＜0.05），見表3。

表3 三組呼吸支持情況比較[d，（）]

表3 三組呼吸支持情況比較[d，（）]

*與對照組比較，P＜0.05；#與治療B 組比較，P＜0.05。

2.4 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較 治療A 組和治療B 組并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.948、0.253，P=0.330、0.695），見表4。

表4 三組并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

2.5 三組治療前和治療第5 天炎癥指標(biāo)比較 三組治療前IL-6、IL-8 和TNF-α 水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療第5 天，治療A 組和治療B 組IL-6、IL-8 和TNF-α 均低于對照組，且治療A 組上述炎癥指標(biāo)均低于治療B 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 三組治療前和治療第5天炎癥指標(biāo)比較（）

表5 三組治療前和治療第5天炎癥指標(biāo)比較（）

*與本組治療前相比，P＜0.05；#與對照組同時間相比，P＜0.05；△與治療B 組同時間相比，P＜0.05。

3 討論

BPD 作為影響早產(chǎn)兒存活率和生活質(zhì)量的嚴重并發(fā)癥之一[11]，近年也備受的關(guān)注，合并BPD患兒可表現(xiàn)為肺功能異常、運動受限及肺動脈高壓等癥[12]。據(jù)相關(guān)報道，重度BPD 患兒的病死率高達25%[13]，因此，如何對早產(chǎn)兒BPD 進行有效防治是臨床關(guān)注的焦點。既往研究指出，BPD 的防治要點主要是圍繞減輕肺組織損傷和促進肺發(fā)育而展開，呼吸機支持治療有助于改善患兒呼吸功能，但因早產(chǎn)兒呼吸中樞尚未發(fā)育充分，仍需要配合藥物治療[14]。枸櫞酸咖啡因具有良好的興奮呼吸中樞的作用，能夠通過阻斷腺苷受體進而促進多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，刺激延髓呼吸中樞[15]。但關(guān)于枸櫞酸咖啡因的使用時機目前并無準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)，本研究分別采取不同時機對早產(chǎn)兒進行枸櫞酸咖啡因的治療，也進一步證實了枸櫞酸咖啡因防治BPD 的有效性。

Kou 等[16]的研究對有復(fù)發(fā)性呼吸暫停風(fēng)險的早產(chǎn)兒出生后8 h 內(nèi)即予以枸櫞酸咖啡因治療，結(jié)果顯示早期預(yù)防性使用此藥可降低早產(chǎn)兒呼吸暫停的風(fēng)險和BPD 的發(fā)生率。本研究結(jié)果示，治療A 組BPD 發(fā)生率低于對照組，BPD 分度優(yōu)于對照組，機械通氣時間、CPAP 時間和總需氧時間均短于對照組，表明產(chǎn)后盡早預(yù)防性使用枸櫞酸咖啡因有助于降低BPD 的發(fā)生率和嚴重程度，縮短呼吸支持時間，有利于早產(chǎn)兒自主呼吸的恢復(fù)。分析原因為早產(chǎn)兒吸入高濃度氧或者長期輔助機械通氣，以誘導(dǎo)大量炎性介質(zhì)進入肺組織，影響肺上皮細胞和內(nèi)皮細胞等的分化，導(dǎo)致肺組織纖維化并引發(fā)肺損傷；另外，高氧環(huán)境下易加劇機體氧化應(yīng)激反應(yīng)，影響肺泡數(shù)量并可能導(dǎo)致肺實質(zhì)損害[17]。枸櫞酸咖啡因能夠通過非特異性的阻斷腺苷受體，引發(fā)去甲腎上腺素、5-羥色胺和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)釋放，進而刺激延髓呼吸中樞，使感受器對二氧化碳的敏感性增加，進而減少呼吸抑制的發(fā)生，這有利于早產(chǎn)兒盡早脫離呼吸機，減少長期機械通氣和高氧狀態(tài)的刺激；咖啡因還可減弱高氧誘導(dǎo)下的細胞凋亡，尤其是早期咖啡因治療能夠通過減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)進而對處于發(fā)育中的肺組織起到保護作用，出生后盡早應(yīng)用咖啡因治療也可明顯改善早產(chǎn)兒的每分通氣量、潮氣量等肺功能指標(biāo)[18]，由此可認為，早期預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能夠通過減少機械輔助呼吸從而減輕肺組織的損傷，以降低BPD 的發(fā)生率。

李靜[19]研究結(jié)果表明，IL-6 水平的升高是早產(chǎn)兒發(fā)生BPD 的危險因素。本研究中數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，治療A 組早產(chǎn)兒治療第5 天IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均低于對照組和治療B 組，這表明早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可以通過降低炎癥指標(biāo)減輕肺損傷。分析原因為早產(chǎn)兒長時間的高濃度吸氧狀態(tài)可引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)IL-6、IL-8 和TNF-α 的等炎癥因子的釋放，促使大量的炎癥細胞進入肺組織，誘發(fā)細胞凋亡并減少肺上皮細胞的增殖，影響肺上皮細胞的數(shù)量和功能，也不利于內(nèi)皮細胞和間充質(zhì)細胞的生存與分化，導(dǎo)致肺泡和肺毛細血管的發(fā)育受到抑制，造成肺損傷并影響肺功能。而盡早應(yīng)用咖啡因能夠降低氧化后流入肺組織的趨化因子和白細胞表達水平，并減弱炎性因子介導(dǎo)的細胞凋亡，咖啡因生物利用度高，在出生后盡早使用能夠降低氣道阻力，改善氣道的高反應(yīng)狀態(tài)，由此可見，盡早應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能夠減輕炎癥介質(zhì)的釋放改善肺功能。楊蛟等[20]的研究結(jié)果表明，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥與早產(chǎn)兒BPD 密切相關(guān)；本研究中雖然治療A 組和治療B 組并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，分析主要由于每組納入的樣本量數(shù)量較少有關(guān)，因此，后續(xù)有待進一步擴大樣本量進行深入分析。綜上所述，于早產(chǎn)兒出生后72 h 內(nèi)預(yù)防性應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可有效防治早產(chǎn)兒BPD，利于改善其呼吸支持系統(tǒng)，降低炎癥指標(biāo)水平，這能夠為臨床早產(chǎn)兒BPD 的防治提供理論指導(dǎo)。