齊艷霞,張冬燕,馮靜,趙淑娟,孫俊,馬培志

(河南省人民醫(yī)院 藥學(xué)部,河南 鄭州 450003)

鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)是近年來糖尿病治療領(lǐng)域的一類新藥,通過抑制腎近端小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2介導(dǎo)的葡萄糖重吸收,增加腎臟對(duì)葡萄糖的排泄,從而降低血糖。同時(shí)還有減輕體重、降低血壓、改善血脂譜等多重益處[1]。但隨著SGLT2i應(yīng)用日益廣泛,部分案例報(bào)道顯示其可導(dǎo)致糖尿病患者發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),盡管該不良反應(yīng)較為罕見,但后果較嚴(yán)重,尤其是非高血糖型酮癥酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA),發(fā)生時(shí)血糖水平<200 mg·dL-1,易造成診斷和治療延遲,最終導(dǎo)致嚴(yán)重不良結(jié)局[2]。為了更加深入地探索使用SGLT2i與發(fā)生酮癥/DKA直接的聯(lián)系及危險(xiǎn)因素,現(xiàn)將文獻(xiàn)報(bào)道的個(gè)案進(jìn)行匯總分析,以期為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以 “SGLT2i” “Dapagliflozin” “Empagliflozin” “Canagliflozin” “Ertugliflozin” “Ketosis” “ketoacidosis”為英文檢索詞,檢索 PubMed、Science Direct、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。以“SGLT2抑制劑” “達(dá)格列凈” “恩格列凈” “卡格列凈” “艾托格列凈” “酮癥” “酮癥酸中毒”為中文檢索詞,檢索萬方、維普、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA的病例報(bào)道(截至2023年4月)。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):原始臨床研究或病例報(bào)道;不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為與SGLT2i相關(guān);臨床資料相對(duì)完整;文獻(xiàn)語種為英文或中文。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):二次分析及重復(fù)報(bào)道的病例;臨床資料不完整。

1.2 分析方法

利用Excel軟件對(duì)病例性別、年齡、藥品用法用量、臨床表現(xiàn)、酮癥/DKA出現(xiàn)時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、糖尿病史、誘發(fā)因素等信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)及病例基本信息

共納入英文文獻(xiàn)67篇,病例84例;中文文獻(xiàn)19篇,病例27例。男性53例(47.75%), 女性58例(52.25%);年齡17～83歲,其中<30歲9例(8.11%),30～<60歲68例(61.26%),≥60歲34例(30.63%)。105例病例既往有糖尿病史,其中1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)8例(7.21%),2型糖尿病90例(81.08%),青少年的成人型糖尿病3型(maturity-onset diabetes of theyoung,MODY3)1例(0.90%),成人隱匿性自身免疫性糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults,LADA)6例(5.41%);另有1例無糖尿病史,5例糖尿病史不詳。

2.2 用藥情況

給藥途徑:86例口服,25例給藥途徑不詳。

給藥劑量:已知給藥劑量的86例病例中,達(dá)格列凈劑量均為每日5～10 mg;恩格列凈劑量多為每日10～25 mg,1例每日300 mg;卡格列凈均為每日100～300 mg;其余26例給藥劑量不詳。聯(lián)合用藥:82例(73.87%)涉及SGLT2i聯(lián)合二甲雙胍使用,28例(25.23%)涉及SGLT2i聯(lián)合胰島素使用,其中同時(shí)聯(lián)用二甲雙胍與胰島素的病例有17例。

2.3 由SGLT2i直接引起的酮癥/DKA病例分析

由SGLT2i直接引起的酮癥/DKA病例共46例,其中SGLT2i種類為達(dá)格列凈20例(43.48%),恩格列凈16例(34.78%),卡格列凈10例(21.74%)。酮癥7例(15.22%),DKA 22例(47.83%),euDKA 17例(36.96%)。42例臨床表現(xiàn)為惡心、嘔吐、納差、腹痛、乏力、呼吸困難、意識(shí)模糊,4例具體表現(xiàn)不詳。42例患者酮癥/DKA臨床癥狀出現(xiàn)在用藥第1～5年,4例不詳;其中發(fā)生在第1～3天12例(26.09%),第4～10天11 例(23.91%),>10 d 19例(41.30%)。26例酮癥/DKA癥狀持續(xù)時(shí)間1～90 d不等, 20例不詳;其中1～3 d 10例(21.74%),4～10 d 7例(15.22%),>10 d 9例(19.57%)。

2.4 危險(xiǎn)因素誘發(fā)的SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA病例分析

由危險(xiǎn)因素誘發(fā)的SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA病例共65例,其中手術(shù)誘發(fā)34例(52.31%)、感染誘發(fā)10例(15.38%)、低碳水?dāng)z入誘發(fā)8例(12.31%)、減量/停用胰島素誘發(fā)6例(9.23%)、飲酒3例(4.62%)、胃腸道疾病2例(3.08%)、使用度拉糖肽1例(1.54%)、劇烈運(yùn)動(dòng)1例(1.54%)。SGLT2i種類為達(dá)格列凈30例(46.15%),恩格列凈21例(32.31%),卡格列凈13例(20.00%),艾托格列凈1例(1.54%)。不良反應(yīng)為酮癥7例(10.77%),DKA 12例(18.46%),euDKA 45例(69.23%),DKA伴低血糖1例(1.54%)。62例臨床癥狀為惡心、嘔吐、納差、腹痛、乏力、呼吸困難、意識(shí)模糊,2例無癥狀,1例具體表現(xiàn)不詳。57例患者酮癥/DKA臨床癥狀出現(xiàn)在藥物與危險(xiǎn)因素聯(lián)合作用的第1～60天,8例不詳;其中發(fā)生在第1～3天36例(55.38%),第4～10天11例(16.92%),>10 d 10例(15.38%)。38例酮癥/DKA癥狀持續(xù)時(shí)間1～14 d不等,27例不詳;其中1～3 d 17例(26.15%),4～10 d 20例 (30.77%),>10 d 1例(1.54%)。

3 討論

3.1 SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA發(fā)生特點(diǎn)

SGLT2i作為一種機(jī)制新穎的降糖藥物,自2014年問世以來,越來越受到臨床的關(guān)注。除外低血糖,這類藥物還有一些獨(dú)特的不良反應(yīng),如生殖器真菌感染、尿路感染、血容量不足、背痛和血脂異常等。酮癥/DKA是該類藥物一種罕見但嚴(yán)重的不良反應(yīng),由SGLT2i治療期間患者胰島素絕對(duì)缺乏和胰高血糖素釋放阻礙葡萄糖利用引起,發(fā)病初始階段一般表現(xiàn)為多飲、多尿、乏力等癥狀,隨后出現(xiàn)一些胃腸道反應(yīng)如納差、惡心、嘔吐、腹痛,常伴頭痛、嗜睡、呼吸深快等,病情進(jìn)一步發(fā)展會(huì)出現(xiàn)失水、皮膚黏膜干燥、脈快而弱等,晚期逐漸發(fā)展為意識(shí)障礙甚至昏迷[3]。SGLT2i所致DKA不僅有血糖升高、血酮體升高和代謝性酸中毒為特點(diǎn)的典型DKA,還有血糖低于200 mg·dL-1,不易引起醫(yī)生及患者注意的euDKA,延遲治療euDKA可導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥,如脫水、低血容量性休克、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。(美國(guó))食品和藥物管理局于2015年12月4日公布的數(shù)據(jù)顯示,2013年3月至2015年5月糖尿病患者因服用SGLT2i而發(fā)生DKA中,40例血糖為90～1 366 mg·dL-1,2例血糖正?；蜉p度升高[4]。2016年歐洲藥品管理局發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也表明,SGLT2i會(huì)導(dǎo)致euDKA[5]。本研究納入的病例中酮癥14例(12.61%),DKA 35例(31.53%),euDKA 61例(54.95%),DKA伴低血糖1例(0.90%)其中euDKA占比最大,這提示在使用SGLT2i期間,若患者血糖不高卻出現(xiàn)類似DKA的癥狀如惡心、嘔吐、乏力、腹痛、呼吸困難,需要立即檢測(cè)血酮體和動(dòng)脈血酸堿度以明確診斷是否發(fā)生euDKA。明確診斷為euDKA的患者應(yīng)立即停用SGLT2i,并按傳統(tǒng)DKA治療程序進(jìn)行治療,如快速糾正脫水、糾正電解質(zhì)異常和使用胰島素滴注等[6]。既往報(bào)道SGLT2i引起的DKA主要發(fā)生在T1DM病例中,這與本研究T1DM病例只有8例(7.21%)不符,可能是因?yàn)門1DM患者應(yīng)用本類藥品較少。SGLT2i尚未被批準(zhǔn)在T1DM患者中使用,盡管已經(jīng)有一些探索性研究證實(shí)了SGLT2i聯(lián)合胰島素治療對(duì)T1DM有效,但缺乏足夠的安全性和有效性數(shù)據(jù)[7]。

3.2 SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA發(fā)生機(jī)制

目前SGLT2i在我國(guó)正式應(yīng)用時(shí)間不長(zhǎng),相關(guān)資料不多,根據(jù)現(xiàn)有研究可將SGLT2i致酮癥或DKA機(jī)制總結(jié)為以下幾個(gè)方面。(1)該藥物通過抑制葡萄糖在近曲小管的重吸收而降低血糖水平,導(dǎo)致胰島素分泌減少,刺激胰高血糖素分泌,阻礙組織攝取、利用葡萄糖,促使脂肪分解和肝臟中酮體的形成以及糖異生產(chǎn)生內(nèi)源性葡萄糖。(2)SGLT2i可增加體內(nèi)脂肪動(dòng)員和游離脂肪酸氧化,使血漿中游離脂肪酸和β-羥丁酸水平升高,從而引發(fā)DKA。(3)SGLT2i可減少腎臟對(duì)酮體的清除、增加近曲小管中酮體的重吸收,使得血漿酮體水平升高。(4)肝臟產(chǎn)生的酮體與碳酸氫鹽反應(yīng)后生成H2CO3和β-羥丁酸鹽,而氨化作用的抑制使得NH4+生成減少,酮體代謝為β-羥丁酸鹽增加,導(dǎo)致體內(nèi)碳酸氫鹽間接損失,從而引發(fā)代謝性酸中毒。(5)SGLT2抑制劑的滲透性利尿和鈉利尿作用可降低血容量,加快DKA的發(fā)生發(fā)展[8]。

3.3 SGLT2i相關(guān)酮癥/DKA危險(xiǎn)因素

該不良反應(yīng)可由多種危險(xiǎn)因素誘發(fā),如手術(shù)、感染、低碳水?dāng)z入、減量/停用胰島素、飲酒、胃腸道疾病、劇烈運(yùn)動(dòng)等。圍手術(shù)期和術(shù)后對(duì)降糖藥物管理不當(dāng),加上手術(shù)壓力促進(jìn)兒茶酚胺的釋放和經(jīng)口攝入減少,這都使患者易于發(fā)生酮癥/DKA。當(dāng)SGLT2i與胰島素聯(lián)合使用時(shí),有時(shí)需要減少胰島素劑量以避免低血糖,但胰島素劑量突然減少可能不足以抑制脂肪分解和生酮,導(dǎo)致酮體積聚并發(fā)生DKA[9]。本研究還發(fā)現(xiàn)了1例由度拉糖肽和恩格列凈聯(lián)用引起的DKA[10],度拉糖肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑,與SGLT2i的降糖作用機(jī)制具有互補(bǔ)性,但當(dāng)其與SGLT2i聯(lián)用時(shí)也要關(guān)注患者是否出現(xiàn)酮癥/DKA癥狀,以免造成不良后果。

4 結(jié)論

在臨床應(yīng)用SGLT2i時(shí),應(yīng)及時(shí)評(píng)估和管理潛在的誘發(fā)因素,如在手術(shù)前48～72 h停止SGLT2i的使用;手術(shù)期間及術(shù)后注意患者的血糖和酮體水平;減少胰島素劑量時(shí)逐步緩慢進(jìn)行;囑咐患者避免極低碳水飲食、感染、飲酒及劇烈運(yùn)動(dòng)以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。