■ 張曉熙（特邀撰稿人） 肇暉（本刊記者）

中醫(yī)藥是中華文明的瑰寶，中藥是中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展的基石。當(dāng)前，中藥的發(fā)展面臨著重大機(jī)遇，隨著《中藥注冊管理專門規(guī)定》（以下簡稱《專門規(guī)定》）于2023 年7 月1 日起實(shí)施，中藥注冊管理的新時代也將到來，將進(jìn)一步激發(fā)中藥創(chuàng)新積極性，推動中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

上海擁有優(yōu)質(zhì)的海派中醫(yī)資源和一流的中醫(yī)藥研發(fā)力量，基本形成了企業(yè)、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等協(xié)同研發(fā)，政府助力支持的創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)體系。如何在日趨完善的法規(guī)體系下貫徹落實(shí)新發(fā)展理念，加快上海中藥產(chǎn)業(yè)的傳承創(chuàng)新發(fā)展，不僅全產(chǎn)業(yè)鏈正在探索與努力，監(jiān)管部門也盡全力在推動。

梳理重點(diǎn)問題，加速沉睡品種“覺醒”

目前，上海含中藥品種的制劑生產(chǎn)企業(yè)47 家，其中僅有中藥品種的16 家，另有中藥飲片廠17 家。由于地址搬遷、市場調(diào)整等原因，一些中藥品種長期處于不生產(chǎn)狀態(tài)，這其中不乏具有市場競爭優(yōu)勢的品種，甚至是獨(dú)家品種。對企業(yè)而言，這些產(chǎn)品一直“沉睡”非?？上В枰M快恢復(fù)生產(chǎn)、重新推廣。

值得欣喜的是，近年來已有不少企業(yè)開始重視上述問題，著手恢復(fù)生產(chǎn)有價值的老產(chǎn)品，尤其像雷允上、和黃藥業(yè)這類“家底”較厚的企業(yè)申請恢復(fù)生產(chǎn)的產(chǎn)品越來越多。不過，這些產(chǎn)品在恢復(fù)生產(chǎn)的過程中也面臨各種各樣的挑戰(zhàn)，其中處方、工藝一致性問題尤其需要企業(yè)注意。

上海藥品審評核查中心技術(shù)總監(jiān)高敏潔指出，很多老產(chǎn)品當(dāng)年的研究、生產(chǎn)可能達(dá)不到現(xiàn)在的技術(shù)要求，基于最新要求恢復(fù)生產(chǎn)可能會面臨一系列現(xiàn)實(shí)問題，比如原有的技術(shù)檔案不夠充分完善，還有可能因?yàn)榘徇w等原因造成了一些歷史資料的遺失，以及生產(chǎn)設(shè)備更新?lián)Q代后無法重現(xiàn)老工藝等，建議企業(yè)先按照最新法規(guī)要求梳理恢復(fù)生產(chǎn)中可能存在的問題，然后主動與監(jiān)管部門溝通后再開展具體工作，以節(jié)約時間和成本。

“如果梳理發(fā)現(xiàn)老產(chǎn)品恢復(fù)生產(chǎn)存在處方工藝等變更，需要先評估判斷變更的管理類別，若是研究驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持其為微小變更，可以直接申請恢復(fù)生產(chǎn)。但若為中等變更則需要先備案，重大變更需要遞交補(bǔ)充申請并拿到批件后才能恢復(fù)生產(chǎn)。”高敏潔說道。

另值得注意的是，《專門規(guī)定》中“完善中藥說明書”的要求塵埃落地，藥品持有人需要參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則及時對中藥說明書“禁忌”“不良反應(yīng)”“注意事項(xiàng)”進(jìn)行完善，任何一項(xiàng)在《專門規(guī)定》施行之日起滿 3 年后申請藥品再注冊時仍為“尚不明確”的將不予再注冊。

“藥品再注冊周期為5 年，《專門規(guī)定》又給出了3年的過渡期，所以企業(yè)需要盡快統(tǒng)籌規(guī)劃，對于不想放棄的品種，企業(yè)最長在8 年之內(nèi)必須有所動作，合理安排說明書修訂工作，這里也包括了沉睡品種，否則將喪失再注冊資格?！鄙虾Ｋ幤穼徳u核查中心中藥部部長鄒任賢表示，該規(guī)定將推動中藥市場重新洗牌，不僅有助于企業(yè)梳理產(chǎn)品，也將為患者提供更安全的用藥保障，重塑人民群眾對中藥的信心。

攜手多方力量，促進(jìn)創(chuàng)新中藥轉(zhuǎn)化

中醫(yī)藥有幾千年臨床人用經(jīng)驗(yàn)、幾十萬有效方劑，在臨床經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行創(chuàng)新，是中藥的重大優(yōu)勢。為加快上海院內(nèi)經(jīng)驗(yàn)方、協(xié)定方及中藥制劑向創(chuàng)新中藥轉(zhuǎn)化，2022 年12 月，上海藥品審評核查中心攜手上海中醫(yī)藥大學(xué)、上海張江（集團(tuán)）有限公司、上海市生物醫(yī)藥科技發(fā)展中心、上海中藥創(chuàng)新研究中心共同發(fā)起成立了“上海創(chuàng)新中藥轉(zhuǎn)化聯(lián)盟”，旨在探索政產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用緊密協(xié)同的轉(zhuǎn)化之路，讓眾多有效有用的院內(nèi)制劑走出醫(yī)院、走向全國，從惠及小眾到服務(wù)大眾。

近幾年，我國的中藥審評審批體系發(fā)生了根本性變化，已經(jīng)從過去參照化藥的模式向構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)“三結(jié)合”的中藥注冊審評證據(jù)體系轉(zhuǎn)變，《專門規(guī)定》也在《藥品注冊管理辦法》的基礎(chǔ)上針對中藥的特殊審評要求進(jìn)行了完善，提出了注冊申請人可根據(jù)中藥人用經(jīng)驗(yàn)對中藥安全性、有效性的支持程度和不同情形，確定后續(xù)研究策略，并提交相應(yīng)的申報資料。

“醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑本身來源于臨床，具備大量的人用經(jīng)驗(yàn)，在新的審評審批模式下，一些制劑可以免臨床前的藥效研究和Ⅱ期臨床試驗(yàn)等，從而大幅縮短新藥的開發(fā)周期。”高敏潔表示，目前上海院內(nèi)的中藥制劑數(shù)量遠(yuǎn)超化藥制劑，上海創(chuàng)新中藥轉(zhuǎn)化聯(lián)盟成立的初衷正是希望乘著國家政策變化的東風(fēng)，打通產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用溝通協(xié)作渠道，推動上海的中藥創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化。

此外，2018 年《關(guān)于對醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑實(shí)施備案管理的公告》施行后，對于傳統(tǒng)中藥制劑的研制不僅免除了臨床研究，而且對于具有5 年及以上臨床使用歷史，且處方中沒有“劇毒”“大毒”及現(xiàn)代毒理學(xué)研究證明有明確毒性的藥味，處方組成也不含有十八反、十九畏配伍禁忌的傳統(tǒng)中藥制劑，也無需進(jìn)行藥理毒理研究，有力推動了臨床經(jīng)驗(yàn)方向新制劑的轉(zhuǎn)化。備案制實(shí)施至今，上海的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑已新增60 多個，這也為本市更多的優(yōu)質(zhì)院內(nèi)制劑資源向中藥新藥進(jìn)一步創(chuàng)新轉(zhuǎn)化奠定了良好的基礎(chǔ)。

“我們今年還在與醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步溝通，探討主動服務(wù)的工作機(jī)制，基于臨床需求和中醫(yī)藥的優(yōu)勢定位、特點(diǎn)，助力上海醫(yī)療機(jī)構(gòu)將臨床經(jīng)驗(yàn)方加速備案為中藥制劑，將本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑做大做強(qiáng)?！备呙魸嵳f道。

據(jù)高敏潔介紹，中藥部2022 年還匯總梳理了醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑申報、配制中的焦點(diǎn)問題，完成上海藥品審評核查中心第四期百問百答——醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑篇以及上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)用傳統(tǒng)工藝配制中藥制劑備案申報指南的編寫修訂，組織承辦了“上海市傳統(tǒng)中藥制劑備案培訓(xùn)”，不斷加強(qiáng)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對傳統(tǒng)中藥制劑備案要求的理解，強(qiáng)化落實(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)主體責(zé)任理念，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新，保障臨床用藥需求。

鑒于目前本市新備案的傳統(tǒng)中藥制劑均依據(jù)臨床使用歷史而免報藥理毒理資料，因此5 年及以上人用經(jīng)驗(yàn)作為支持備案的最關(guān)鍵證據(jù)，就顯得格外重要，而回顧前期的備案情況也可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)未能順利完成備案的品種，首要問題就是人用經(jīng)驗(yàn)相關(guān)資料的不完整、不匹配。這一方面由于部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)此前缺乏主動收集的意識，另一方面也與部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子病歷系統(tǒng)不完善、信息收集困難有較大關(guān)系。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)一步提升信息化水平，為促進(jìn)人用經(jīng)驗(yàn)信息規(guī)范化、模塊化、標(biāo)準(zhǔn)化收集打好基礎(chǔ)。

“與此同時，臨床和藥學(xué)之間還需加強(qiáng)溝通，避免信息不對稱情況的發(fā)生。” 鄒任賢強(qiáng)調(diào)，人用經(jīng)驗(yàn)不僅是臨床使用情況，還包括處方藥味、處方量、炮制方法等關(guān)鍵信息，這些因素均直接影響著藥效。比如關(guān)于生熟易混淆的品種，根據(jù)《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》，寫何首烏付制何首烏，也就是說如果臨床醫(yī)生處方寫何首烏，藥房會發(fā)制何首烏，而制何首烏是需要蒸制后的產(chǎn)品，如果醫(yī)生想用的是生品何首烏，則需要特別注明。

聚焦經(jīng)典名方，推動中藥精華傳承

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥理論指導(dǎo)實(shí)踐歷經(jīng)幾千年錘煉得到的產(chǎn)物，是中醫(yī)藥寶庫的明珠，保留經(jīng)典名方也是對中醫(yī)古老精華的傳承。目前，國家中醫(yī)藥管理局已會同國家藥品監(jiān)督管理局制定并發(fā)布了首批100 個和第二批兒科部分7 個古代經(jīng)典名方目錄。

古代經(jīng)典名方在中藥注冊分類中被單獨(dú)列為一類，其上市申請實(shí)施簡化注冊審批。高敏潔指出，若是目錄中的經(jīng)典名方，即屬于3.1 類，無需臨床研究，但要開展相應(yīng)的藥學(xué)研究和非臨床安全性研究，其處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量、功能主治等內(nèi)容需與國家發(fā)布的關(guān)鍵信息一致。

2022 年，中藥部開展了上海市經(jīng)典名方研發(fā)情況調(diào)研。據(jù)參與調(diào)研的9 家單位反饋，它們計劃研發(fā)的經(jīng)典名方制劑項(xiàng)目共計42 個，其中35 個已開展研究，17 個基本完成藥學(xué)研究，9 個已開展非臨床安全研究。高敏潔提醒，經(jīng)典名方研發(fā)雖然不要求開展臨床研究，但需要與古方一致才能保證安全性有效性，而關(guān)鍵信息的考證又特別復(fù)雜，對于已經(jīng)發(fā)布關(guān)鍵信息的經(jīng)典名方，企業(yè)需要進(jìn)一步地細(xì)化梳理。對于還未發(fā)布關(guān)鍵信息的經(jīng)典名方，建議企業(yè)慎重制定研發(fā)計劃，避免自己考證出來的關(guān)鍵信息與國家發(fā)布的不同。

談及經(jīng)典名方的藥學(xué)研究，高敏潔認(rèn)為這對于企業(yè)而言也并非易事，特別是質(zhì)量研究，由于中藥本身比較復(fù)雜，即使對每一味藥材了如指掌，將藥材制成制劑后再來研究又是另一回事?！敖ㄗh企業(yè)盡可能考慮綜合使用各種先進(jìn)和傳統(tǒng)的質(zhì)量控制方法。若確實(shí)遇到不能解決的技術(shù)問題可以多與國家藥審中心進(jìn)行溝通。”

此外，中藥材的質(zhì)量直接影響中成藥的質(zhì)量，即使是按照中國藥典標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)合格的藥材也可能達(dá)不到最終生產(chǎn)所需要的質(zhì)量要求，所以企業(yè)需要按照相關(guān)指導(dǎo)原則開展藥材研究，將質(zhì)量研究透徹。但企業(yè)在經(jīng)典名方研發(fā)階段對藥材的需求量并不大，供應(yīng)商的配合度可能就欠佳，要按照指導(dǎo)原則追溯相關(guān)信息存在不小的難度。所以企業(yè)對于可實(shí)現(xiàn)中藥材數(shù)據(jù)信息共享的藥材追溯平臺有很強(qiáng)的需求。目前國家藥監(jiān)局對此也已有所布局，在2023 年1 月份印發(fā)的《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥科學(xué)監(jiān)管促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的若干措施》中，也已提出要構(gòu)建國家中藥材質(zhì)量基本數(shù)據(jù)庫。

把握監(jiān)管趨勢，提升監(jiān)管能力和水平

當(dāng)下，我國正全力構(gòu)建具有中國特色的中藥監(jiān)管科學(xué)新體系，中藥監(jiān)管已經(jīng)進(jìn)入全過程審批加速、全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量管控、全生命周期服務(wù)、全球化合作的全方位科學(xué)監(jiān)管的新階段。其中，省級藥品監(jiān)督管理部門在全產(chǎn)業(yè)鏈的質(zhì)量管控和全生命周期的服務(wù)中發(fā)揮了重要作用。

關(guān)于全產(chǎn)業(yè)鏈質(zhì)量管控，鄒任賢坦言，目前最讓人擔(dān)憂的不是飲片或制劑的生產(chǎn)過程，而是中藥材的源頭管理，這已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)共識，國家藥監(jiān)局去年也聯(lián)合農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、國家林草局、國家中醫(yī)藥局制定發(fā)布了《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。

就上海而言，由于土地資源限制，藥材基本靠外省市供應(yīng)，那么上海的中藥企業(yè)該如何管理藥材的源頭呢？據(jù)中藥部2021 年開展的一項(xiàng)課題研究顯示，本市中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)大致可以分為三種類型：一是大型企業(yè)，源頭布局起步比較早，基地建設(shè)速度較快；二是自身規(guī)模不大的企業(yè)，但可以依托集團(tuán)在產(chǎn)地進(jìn)行布局；三是中小型單體企業(yè)，缺乏資源投入生產(chǎn)基地建設(shè)。

“針對不同類型的企業(yè)，我們給予了一些建議，也希望這些企業(yè)可以借助共建共享的機(jī)制，在平臺上選擇前期已經(jīng)建設(shè)較好的基地。此外，對于重點(diǎn)品種或是產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的品種，我們也在助推企業(yè)優(yōu)先考慮建設(shè)藥材基地?！编u任賢說道。

據(jù)鄒任賢介紹，使用符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的中藥材，相關(guān)中藥生產(chǎn)企業(yè)可以在藥品標(biāo)簽中適當(dāng)位置標(biāo)示“藥材符合GAP 要求”，可以依法進(jìn)行宣傳。而省級藥品監(jiān)督管理部門必要時對相應(yīng)的中藥材生產(chǎn)企業(yè)開展延伸檢查。

“目前《規(guī)范》的相關(guān)配套政策還在完善中，我們也在研究如何幫助企業(yè)布局生產(chǎn)基地。另外，企業(yè)若產(chǎn)品種類多，完全自建生產(chǎn)基地也不可能，也可以探索共建的方式，但要明確共建雙方的責(zé)任劃分，落實(shí)企業(yè)的主體責(zé)任。企業(yè)可以根據(jù)對共建基地管理的參與程度高低決定管理模式，例如對參與程度高的基地采用正面清單模式，基地必須完全按照企業(yè)要求進(jìn)行種養(yǎng)殖，對參與程度低的基地采用負(fù)面清單模式，只要不突破企業(yè)設(shè)定的底線范圍即可?！编u任賢說道。

談及全生命周期監(jiān)管，鄒任賢表示，上海藥品審評核查中心中藥部主要側(cè)重于加強(qiáng)中藥上市后的變更管理，目前正基于審評和檢查職能于一體的優(yōu)勢，參考ICH 發(fā)布的Q12《藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮》要求，探索二者的協(xié)同機(jī)制，形成監(jiān)管風(fēng)險控制的閉環(huán)。一方面在企業(yè)主動申報變更時進(jìn)行科學(xué)的審評,并將審評時關(guān)注的關(guān)鍵信息和控制點(diǎn)傳達(dá)給檢查員，在檢查中跟蹤落實(shí)企業(yè)的實(shí)際執(zhí)行情況；另一方面通過檢查進(jìn)一步排查企業(yè)是否存在忽視的變更或風(fēng)險等級低判的變更，發(fā)現(xiàn)問題及時要求企業(yè)完成相應(yīng)注冊變更申報。通過審評、檢查的聯(lián)動完善監(jiān)管風(fēng)險的閉環(huán)處置。

“近兩年多個政策陸續(xù)出臺，我國中藥法規(guī)體系逐漸完善，我們將持續(xù)進(jìn)行監(jiān)管科學(xué)研究，提升監(jiān)管能力和水平，適應(yīng)行業(yè)發(fā)展需求，同時梳理有效的工作機(jī)制，形成可復(fù)制可推廣的經(jīng)驗(yàn)，助力中藥事業(yè)的長足發(fā)展。”鄒任賢如是說。

封面人物（從左往右）：高靜、周壇樹、高敏潔、吳斌、鄒任賢、王惠華、李月、牟娜