張東元，張青鈴，羅友華*，楊 輝，劉曉娟，許光輝*，黃亦琦

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350122； 2.廈門(mén)市健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)中心，廈門(mén)市醫(yī)藥研究所，廈門(mén)市天然藥物研究與開(kāi)發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 廈門(mén) 361008）

表征藥物吸濕性強(qiáng)弱的指標(biāo)有臨界相對(duì)濕度（CRH）、平衡含水率、吸濕率、吸濕等溫曲線、吸濕動(dòng)力學(xué)曲線等［1-3］。本研究擬建立吸濕等溫曲線下面積（AUHIC）數(shù)字化表征和評(píng)價(jià)藥物吸濕性的強(qiáng)弱，以2020 年版《中國(guó)藥典》 顆粒劑水分限度為含水率代入吸濕等溫曲線模型，計(jì)算產(chǎn)品內(nèi)包裝的微環(huán)境允許的限度相對(duì)濕度（LRH），以限度相對(duì)濕度指導(dǎo)藥品內(nèi)包材的選擇比臨界相對(duì)濕度更具準(zhǔn)確性和客觀性。

課題組前期測(cè)定乳糖、蔗糖粉、葡萄糖、糊精、麥芽糊精、多孔淀粉、可溶性淀粉、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、速崩王等輔料的吸濕等溫曲線下面積，結(jié)合輔料本身吸濕等溫曲線下面積、產(chǎn)品口感、輔料價(jià)格等因素，進(jìn)一步比較乳糖、蔗糖粉、糊精、麥芽糊精分別與復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒浸膏混合干燥后的干膏粉的吸濕等溫曲線下面積，最終確定吸濕等溫曲線下面積最小的乳糖、糊精作為復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒的防潮制粒工藝優(yōu)化的防潮輔料［4］。本研究探討干法［5］、濕法擠出、流化床3 種制粒工藝路線對(duì)復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒吸濕的影響，以期為其防潮制粒工藝優(yōu)化提供依據(jù)。

1 材料

9146MBE 型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海博訊實(shí)業(yè)有限公司）；XS205 型電子天平（十萬(wàn)分之一，瑞士Mettler-Toledo 公司）；LRH-150B 型生化培養(yǎng)箱（廣東粵華醫(yī)療器械廠有限公司）；SKY-211B 型恒溫培養(yǎng)震蕩器（上海蘇坤實(shí)業(yè)有限公司）；DPL-ⅡA 型多功能制粒制丸包衣機(jī)（重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司）；Mini-DC 型干法制粒機(jī)（深圳市信宜特科技有限公司）；TG-1AW 型工業(yè)冷水機(jī)（東莞市泰格冷熱設(shè)備有限公司）；SCR5XA-8 型渦旋式空氣壓縮機(jī)（上海斯可絡(luò)壓縮機(jī)有限公司）。

復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒浸膏粉由廈門(mén)市醫(yī)藥研究所制劑室提供。五氧化二磷（批號(hào)20171017）、醋酸鉀（批號(hào)20170527）、氯化鎂（批號(hào)20180227）、碳酸鉀（批號(hào)20171024）、氯化鈉（批號(hào)20171030）、硫酸銨（批號(hào)20180110）、無(wú)水乙醇（批號(hào)20190531）（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；溴化鈉（批號(hào)201702011，汕頭市西隴化工廠有限公司）；碘化鉀（批號(hào)20170806，廣東汕頭北寧化工廠）；硝酸鉀（批號(hào)F20120712，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑上海有限公司）。乳糖（200 目，批號(hào)202005009，江蘇道寧藥業(yè)有限公司）；糊精（批號(hào)20200319，安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制粒工藝 處方比例見(jiàn)表1。

表1 制粒工藝處方比例

2.1.1 干法制粒 按表1 稱(chēng)取各物料，采用干法制粒機(jī)制粒，設(shè)定參數(shù)為送料轉(zhuǎn)速100 r／min，壓輥轉(zhuǎn)速4 r／min，壓輥壓力12 167～12 560 N，一級(jí)制粒轉(zhuǎn)速40 r／min，二級(jí)制粒轉(zhuǎn)速200 r／min，過(guò)1、5 號(hào)篩，取過(guò)1 號(hào)篩而不過(guò)5 號(hào)篩的顆粒密封防潮。

2.1.2 濕法擠出制粒 按表1 稱(chēng)取各物料，加入90%乙醇適量攪勻，使其達(dá)到“握之成團(tuán)，觸之即散” 的狀態(tài)，用1 號(hào)篩擠出制粒，在70 ℃下干燥，過(guò)1、5 號(hào)篩，取過(guò)1 號(hào)篩而不過(guò)5 號(hào)篩的顆粒密封防潮。

2.1.3 流化床制粒 按表1 稱(chēng)取各物料，采用多功能制粒制丸包衣機(jī)進(jìn)行流化床制粒，設(shè)定參數(shù)為加熱溫度80 ℃，進(jìn)風(fēng)溫度50～55 ℃，物料溫度30～33 ℃，風(fēng)機(jī)頻率8～50 Hz，霧化空氣壓力0.05～0.1 MPa，蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速8～26 r／min，其他參數(shù)見(jiàn)表2，干燥后過(guò)1、5 號(hào)篩，取過(guò)1 號(hào)篩而不過(guò)5 號(hào)篩的顆粒密封防潮。由表2 可知，為了提高制粒效果，不同物料的加熱溫度、風(fēng)機(jī)頻率等參數(shù)在制粒過(guò)程中要根據(jù)物料沸騰狀態(tài)及時(shí)作相應(yīng)調(diào)整，同時(shí)應(yīng)密切關(guān)注物料沸騰狀況以防止踏床。

表2 流化床制粒工藝參數(shù)

2.1.4 結(jié)果分析 表1 顯示，流化床制粒時(shí)合格顆粒得率最低，這是因?yàn)槲锪狭肯鄬?duì)較少，部分被粘附在流化床設(shè)備的捕集袋上。另外，流化床制粒時(shí)會(huì)有較多物料粘附到集粉布袋上，導(dǎo)致?lián)p失較大，故所用顆粒的物料總重需大于干法制粒和擠出制粒的總重。

2.2 含水率測(cè)定

2.2.1 初始含水率 按照2020 年版《中國(guó)藥典》 四部0832 法［6］，將2 g 左右顆粒鋪在105 ℃已干燥至恒重的扁稱(chēng)量瓶中，平行2 份，精密稱(chēng)定干燥前初始質(zhì)量，打開(kāi)瓶蓋，在105 ℃烘箱中干燥5 h，蓋好瓶蓋，移到底部放有硅膠的玻璃干燥器中冷卻30 min，精密稱(chēng)定質(zhì)量，繼續(xù)在105 ℃下干燥1 h，冷卻30 min 后精密稱(chēng)定質(zhì)量，直到連續(xù)2 次稱(chēng)定質(zhì)量的差異不超過(guò)5 mg 為止，計(jì)算初始含水率，公式為初始含水率＝ ［（干燥前初始質(zhì)量－干燥合格后質(zhì)量）／干燥前初始質(zhì)量］×100%，結(jié)果見(jiàn)表3。

2.2.2 120 h 含水率 將底部放有P2O5粉末、CH3COOK飽和溶液、MgCl2飽和溶液、K2CO3飽和溶液、NaBr 飽和溶液、KI 飽和溶液、NaCl 飽和溶液、（NH4）2SO4飽和溶液、KNO3飽和溶液、純化水的10 個(gè)玻璃干燥器放入25 ℃生化培養(yǎng)箱中24 h，干燥器相對(duì)濕度分別為6.0%、22.5%、32.8%、43.2%、57.6%、68.9%、75.3%、81.0%、92.5%、100.0%，放入編好序號(hào)的開(kāi)蓋稱(chēng)量瓶，放置24 h，將約1 g 顆粒放入稱(chēng)量瓶底部并鋪平，平行2份，精密稱(chēng)定質(zhì)量后再分別放入相應(yīng)的玻璃干燥器內(nèi)（稱(chēng)量瓶蓋打開(kāi)），于0、24、48、72、96、120 h 精密稱(chēng)定質(zhì)量，計(jì)算在6.0%～100.0%相對(duì)濕度下各時(shí)間點(diǎn)含水率，公式為含水率＝ ［（初始質(zhì)量×初始含水率＋吸濕后質(zhì)量-吸濕前質(zhì)量）／吸濕后質(zhì)量］×100%，結(jié)果見(jiàn)表3。由此可知，3 種制粒工藝所得顆粒的初始含水率為1.44%～4.12%，均符合2020 年版《中國(guó)藥典》 中藥顆粒劑8.0%的水分限度，其中干法糊精顆粒初始含水率最高，這是因?yàn)楹旧砗瘦^高（6.71%），與含水率較低（1.81%）的干膏粉按比例混勻干法制粒后未干燥所致。

表3 初始含水率及6.0%～100.0%相對(duì)濕度下120 h 含水率測(cè)定結(jié)果（n＝2）

2.2.3 小結(jié) 在溫度25 ℃、相對(duì)濕度6.0%～100.0%下，120 h 含水率為0.58%～39.15%。除了6.0%相對(duì)濕度下的擠出工藝和100.0%相對(duì)濕度下的干法工藝路線外，在輔料用量比例、制粒工藝路線、顆粒存放相對(duì)濕度和時(shí)間均相同的情況下，含水率依次為含糊精顆粒＞含乳糖顆粒。

2.3 吸濕平衡時(shí)間測(cè)定 按“2.2.2” 項(xiàng)下方法測(cè)定顆粒平均吸濕速率，公式為平均吸濕速率＝（吸濕后質(zhì)量－吸濕前質(zhì)量）／（吸濕前質(zhì)量×吸濕時(shí)間）。按照2020 年版《中國(guó)藥典》 四部0831 干燥失重測(cè)定法恒重的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)1 g 顆粒的平均吸濕速率不高于0.3 mg／h 時(shí)判斷為吸濕平衡，此時(shí)即為吸濕平衡時(shí)間，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 吸濕平衡時(shí)間測(cè)定結(jié)果（n＝2）

由此可知，3 種制粒工藝所得顆粒在相對(duì)濕度6.0%～81.0%下120 h 內(nèi)吸濕均達(dá)平衡，而在92.5%、100.0% 相對(duì)濕度下均未平衡。2020 年版《中國(guó)藥典》 “9103 藥物引濕性試驗(yàn)指導(dǎo)原則” 的測(cè)定方法是將藥物在（25±1）℃、相對(duì)濕度（80±2）%下測(cè)定24 h 吸濕增重率，但表4 顯示在相對(duì)濕度81.0%下24 h 內(nèi)顆粒吸濕未達(dá)平衡，故藥典方法只是初步比較藥物吸濕性強(qiáng)弱，不一定是吸濕平衡的最終結(jié)果。另外，藥典中的24 h 吸濕增重百分率還受藥物初始含水率高低的影響，即當(dāng)同一藥物初始含水率較高時(shí)，所測(cè)結(jié)果反而會(huì)更小。

2.4 吸濕動(dòng)力學(xué)曲線繪制及模型擬合

2.4.1 吸濕動(dòng)力學(xué)曲線 以吸濕時(shí)間為橫坐標(biāo)，含水率為縱坐標(biāo)繪制顆粒在溫度25 ℃、相對(duì)濕度68.9%下的吸濕動(dòng)力學(xué)曲線，結(jié)果見(jiàn)圖1。由此可知，顆粒含水率在0～24 h快速升高，之后趨勢(shì)變緩。

圖1 復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒吸濕動(dòng)力學(xué)曲線

2.4.2 模型擬合 采用OriginPro8 軟件，以表5 模型［7-8］對(duì)顆粒在溫度25 ℃、相對(duì)濕度68.9%下的吸濕動(dòng)力學(xué)曲線進(jìn)行擬合，結(jié)果見(jiàn)表6，指標(biāo)表達(dá)式為，其中Xi為實(shí)驗(yàn)值，Xp為預(yù)測(cè)值，為平均平衡含水率，n為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)，q為模型自變量個(gè)數(shù)。

表5 吸濕動(dòng)力學(xué)曲線擬合模型

由表6 可知，最優(yōu)模型為SWeibull2（干法乳糖顆粒、流化乳糖顆粒、干法糊精顆粒）、雙指數(shù)（擠出糊精顆粒、流化糊精顆粒）、SWeibull1（擠出乳糖顆粒），即以威布爾分布為主。

表6 吸濕動(dòng)力學(xué)曲線最優(yōu)模型及參數(shù)測(cè)定結(jié)果

2.5 吸濕等溫曲線模型擬合及吸濕等溫曲線下面積計(jì)算 以水分活度（相對(duì)濕度／100，本實(shí)驗(yàn)中為0.06～1.00）為橫坐標(biāo)，含水率為縱坐 標(biāo)，選擇表7 模型［9］，按“2.4.2” 項(xiàng)下方法采用OrignPro8 軟件擬合顆粒吸濕等溫曲線模型，并計(jì)算其吸濕等溫曲線下面積，結(jié)果見(jiàn)表8。由此可知，3 種制粒工藝所得顆粒的最優(yōu)模型均為Peleg。

表7 吸濕等溫曲線擬合模型

為了提高吸濕等溫曲線下面積可靠性，本實(shí)驗(yàn)根據(jù)表4結(jié)果選擇吸濕均已達(dá)平衡、水分活度在0.06～0.81 之間的吸濕等溫曲線下面積來(lái)評(píng)價(jià)顆粒吸濕性強(qiáng)弱。表8 顯示，吸濕等溫曲線下面積依次為干法糊精顆粒＞流化糊精顆粒＞擠出糊精顆粒＞擠出乳糖顆粒＞干法乳糖顆粒＞流化乳糖顆粒，可知較好的防潮制粒工藝為吸濕等溫曲線下面積較小、以乳糖為輔料的流化床制?；蚋煞ㄖ屏?。

表8 吸濕等溫曲線最優(yōu)模型及吸濕等溫曲線下面積測(cè)定結(jié)果

2.6 臨界相對(duì)濕度測(cè)定 對(duì)顆粒吸濕等溫曲線左右側(cè)各5 個(gè)點(diǎn)進(jìn)行直線模型擬合，計(jì)算2 條直線方程交點(diǎn)的橫坐標(biāo)值，即為臨界相對(duì)濕度［10］，再依據(jù)2020 年版《中國(guó)藥典》四部顆粒劑的水分限度值（8.0%），計(jì)算各顆粒含水率達(dá)到該水分限度值時(shí)的相對(duì)濕度。同時(shí)，按顆粒最優(yōu)吸濕等溫曲線方程計(jì)算在溫度25 ℃、相對(duì)濕度100.0%下的最高含水率，與同等條件下放置120 h 的實(shí)測(cè)含水率進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表9。

表9 臨界相對(duì)濕度、限度相對(duì)濕度、含水率測(cè)定結(jié)果

由此可知，臨界相對(duì)濕度依次為擠出糊精顆粒＞干法糊精顆粒＞干法乳糖顆粒＝流化糊精顆粒＝擠出乳糖顆粒＞流化乳糖顆粒，表明不同顆粒在高于其臨界相對(duì)濕度時(shí)吸濕速率均加快，但無(wú)法準(zhǔn)確量化其吸濕性強(qiáng)弱；限度相對(duì)濕度依次為干法乳糖顆粒＞流化乳糖顆粒＞擠出乳糖顆粒＞擠出糊精顆粒＞干法糊精顆粒＞流化糊精顆粒，與吸濕等溫曲線下面積結(jié)果基本一致；不同顆粒含水率的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值比值為1.00～1.03，即兩者很接近，表明Peleg 模型擬合度良好，預(yù)測(cè)性理想。

3 討論

考慮到模型“擬合良度” 與“預(yù)測(cè)可靠度”，本研究中相關(guān)系數(shù)（R2）越接近于1、殘差平方和（RSS）越接近于0、赤池信息量準(zhǔn)則（AIC）值越小，表示模型擬合效果越好［11-13］。從本研究100.0%相對(duì)濕度下含水率預(yù)測(cè)值、實(shí)測(cè)值比較可見(jiàn)，Peleg 模型對(duì)6 個(gè)復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒的吸濕等溫曲線擬合良好，該模型與多項(xiàng)研究結(jié)果一致［14-15］。

藥物吸濕性的影響因素包括自身內(nèi)因和環(huán)境外因［16］。為提高中藥制劑的防潮性能，學(xué)者已開(kāi)展制劑防潮工藝和輔料的優(yōu)化研究［17-20］。由表3 可知，在輔料品種、比例、制粒路線、顆粒存放時(shí)間均相同時(shí)，復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒存放在不同相對(duì)濕度點(diǎn)下的含水率大小無(wú)規(guī)律可循，說(shuō)明在不同相對(duì)濕度點(diǎn)下其吸濕性強(qiáng)弱是不同的。因此，為了尋找更科學(xué)穩(wěn)定的吸濕性強(qiáng)弱表征參數(shù)，本研究建立吸濕等溫曲線下面積法以數(shù)字化綜合表征物質(zhì)吸濕性的強(qiáng)弱，為中藥制劑防潮工藝和輔料優(yōu)化提供參考。

本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)使內(nèi)包材的密封微環(huán)境在25 ℃的相對(duì)濕度控制在表9 的限度相對(duì)濕度之下，才能確保內(nèi)包物料復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒的水分不超標(biāo)。由表9 可知，6 種復(fù)方板藍(lán)根利咽顆粒的臨界相對(duì)濕度均大于其限度相對(duì)濕度，因此，采用藥品的限度相對(duì)濕度值優(yōu)化防潮性能良好的藥品內(nèi)包材具有更精準(zhǔn)的指導(dǎo)意義。