劉 磊，唐小荏，岳國(guó)龍，楊秀麗，何成詩(shī)

（1.重慶市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400000； 2.重慶醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，重慶 400000； 3.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，四川 成都 610000）

隨著環(huán)境污染和人口老齡化情況的加重，慢性阻塞性肺疾病發(fā)病率、病死率呈明顯上升趨勢(shì)，已成為全球第三大死亡原因，威脅全人類健康［1-2］，其急性加重期是病情穩(wěn)定、癥狀控制較好的患者出現(xiàn)呼吸癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要進(jìn)行額外治療的情況，也是本病病程的重要組成部分。目前，西醫(yī)對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期仍缺乏特效療法，臨床主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物、抗菌藥物等進(jìn)行對(duì)癥治療，并結(jié)合肺康復(fù)訓(xùn)練改善肺功能，從而實(shí)現(xiàn)減輕病情、預(yù)防再次發(fā)生的目的，但療效并不理想［3］。

近年來，中醫(yī)藥治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的報(bào)道較多［4-5］，并取得了一定效果，具有標(biāo)本兼治、副作用少、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為本病可歸屬于“咳嗽” “喘證” “肺脹” 等范疇，肺疾日久，遷延不愈，久病使臟腑虧虛，津液內(nèi)聚而成痰，加之外感邪氣，日久致虛滿而喘咳，為本虛標(biāo)實(shí)之證，痰熱郁肺為首要證候，常兼夾瘀血內(nèi)生，治則清肺化痰、清熱利濕，兼以活血化瘀之法。清金化痰湯為治療肺疾痰熱郁肺證的經(jīng)典方，具有清熱化痰、宣肺止咳、利水滲濕、理氣活血等功效［6］，本研究考察該方聯(lián)合呼吸訓(xùn)練對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019 年9 月至2021 年9 月就診于重慶市中醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科或成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科的117 例慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（58 例）和觀察組（59 例）。其中，對(duì)照組男性35 例，女性23 例；年齡50～78 歲，平均年齡（62.5±6.3）歲；慢性阻塞性肺疾病病程3～15 年，平均病程（7.54±2.11）年；急性加重病程3～7 d，平均病程（5.24±1.44）d；病情輕、中、重度7、24、27例；有吸煙史38 例，而觀察組男性37 例，女性22 例；年齡50～76 歲，平均年齡（62.7±5.9）歲；慢性阻塞性肺疾病病程3～15 年，平均病程（7.86±2.17）年；急性加重病程3～7 d，平均病程（5.08±1.12）d；病情輕、中、重度6、26、27例；有吸煙史42 例，2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。治療期間，對(duì)照組有3 例因自身原因要求退出治療，而觀察組無脫落病例，最終2 組分別納入55、59 例。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（慢性阻塞性肺疾病急性加重期）參照2019 年慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議［7］。

1.2.2 中醫(yī)（痰熱壅肺型）參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》（2011 版）［8］，主證咳嗽、咳黃色稠痰、喘息、胸悶，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)，次證胸膈滿悶、發(fā)熱、口渴喜冷飲、大便秘結(jié)、小便短赤，舌苔厚。

1.3 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～80 歲；③急性加重期病程≤7 d；④就診前未接受其他相關(guān)治療；⑤患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期；②合并呼吸衰竭；③存在肺結(jié)核、腫瘤等因素引起的慢性咳喘；④合并嚴(yán)重心腦血管疾病、惡性腫瘤等重疾；⑤有氣胸、大皰形成或有出血傾向；⑥有精神疾病史或存在認(rèn)知障礙。

1.4 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①因任何原因自行要求退出或停止服藥；②治療期間因病情惡化、嚴(yán)重不良反應(yīng)、有危及生命急癥等情況而無法繼續(xù)治療；③因藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)等需停止當(dāng)前用藥；④依從性差，無法堅(jiān)持規(guī)律服藥，臨床資料不完整。

1.5 治療手段

1.5.1 對(duì)照組 參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重期診治中國(guó)專家共識(shí)》［9］中的標(biāo)準(zhǔn)治療方案給予常規(guī)治療，包括控制性氧療、祛痰、解痙平喘、抗感染等。同時(shí)，由醫(yī)護(hù)人員評(píng)估患者身體狀況后每天選擇合適的時(shí)機(jī)指導(dǎo)進(jìn)行呼吸訓(xùn)練，包括①縮唇呼吸，患者先經(jīng)鼻緩緩吸氣，再經(jīng)口做縮唇吹口哨樣緩緩呼出，吸氣與呼氣時(shí)間比為1∶3，每次持續(xù)10～15 min，每天2～4 次；②腹式呼吸，患者一手置于胸前，另一手置于腹部進(jìn)行腹式呼吸，呼氣時(shí)，置于腹部的手稍稍用力下壓并讓腹部盡量回縮；吸氣時(shí)，應(yīng)對(duì)抗手掌的壓力慢慢將腹部鼓起，呼吸過程中盡可能避免胸部的活動(dòng)，每次15～30 min，每天2～4 次。連續(xù)治療14 d。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用清金化痰湯，組方藥材黃芩、梔子、桔梗、橘紅、瓜蔞仁（炒）、丹參、川芎各15 g，知母、桑白皮各12 g，淅貝母、麥冬（去心）、茯苓、赤芍、甘草各9 g，由醫(yī)院煎藥房代煎，每天3 次，每次150 mL，飯后30 min 服用，口服不便者鼻飼給藥。連續(xù)治療14 d。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) ①肺功能指標(biāo)，由呼吸科專業(yè)技師采用肺功能儀（德國(guó)耶格公司）測(cè)定呼氣峰值體積流量（PEF）、第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% pred）、第1 秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（FEV1／FVC）；②中醫(yī)證候評(píng)分，以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］為依據(jù)，對(duì)咳嗽、咯痰、喘息氣短、肺濕啰音癥狀進(jìn)行量化評(píng)分，按照無、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3 分，評(píng)分越高，癥狀越嚴(yán)重；③炎癥因子，采集患者空腹外周靜脈血3 mL，4 000 r／min 離心10 min，留取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)［11］檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；④氣道黏液高分泌指標(biāo)，采集患者治療前后晨起第一口痰，加入痰液標(biāo)本等體積的0.1% 二硫蘇糖醇后3 000 r／min 離心10 min，留取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)［11］檢測(cè)黏蛋白（MUC5AC）、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］評(píng)估患者癥狀、體征、肺功能檢查結(jié)果，尼莫地平法計(jì)算治療前后中醫(yī)證候評(píng)分變化情況。①顯效，肺功能指標(biāo)明顯改善，咳嗽、咯痰、雙肺哮鳴音等臨床癥狀、體征顯著緩解，中醫(yī)證候評(píng)分較治療前降低≥2／3；②有效，肺功能指標(biāo)有所改善，臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候評(píng)分較治療前降低≥1／3 但＜2／3；③無效，未達(dá)到顯效、有效標(biāo)準(zhǔn)，甚至病情出現(xiàn)惡化。總有效率＝ ［（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料（均符合正態(tài)分布）以（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較［例（%）］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）］

2.2 肺功能指標(biāo) 治療后，2 組PEF、FEV1%pred、FEV1／FVC 升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s）Tab.2 Comparison of pulmonary function indices between the two groups（±s）

表2 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s）Tab.2 Comparison of pulmonary function indices between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

2.3 中醫(yī)證候評(píng)分 治療后，2 組中醫(yī)證候評(píng)分降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（score，±s）

表3 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較（分，±s）Tab.3 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（score，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

2.4 炎癥因子水平 治療后，2 組IL-1β、IL-17、TNF-α 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組炎癥因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s）

表4 2 組炎癥因子水平比較（±s）Tab.4 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

2.5 氣道黏液高分泌指標(biāo) 治療后，2 組MUC5AC、NE、MMP-9 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表5。

表5 2 組氣道黏液高分泌指標(biāo)比較（ng／mL，±s）Tab.5 Comparison of airway mucus hypersecretion indices between the two groups（ng／mL，±s）

表5 2 組氣道黏液高分泌指標(biāo)比較（ng／mL，±s）Tab.5 Comparison of airway mucus hypersecretion indices between the two groups（ng／mL，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，ΔP＜0.05。

2.6 不良反應(yīng) 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)胃腸道不適3 例、頭痛2 例、心悸1 例，觀察組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)5 例、頭痛2 例、心悸1 例，所有癥狀經(jīng)對(duì)癥處理后緩解或未經(jīng)處理即自行緩解。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率（10.91%vs13.56%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者先天稟賦不足或久病肺虛，外邪引動(dòng)痰飲，遷延失治，痰濁潴留，致肺失宣肅，肺氣脹滿，每因復(fù)感外邪誘觸動(dòng)伏痰，使病情發(fā)作或加劇，加之痰濁內(nèi)阻，郁而化熱，外邪與痰飲膠著，寒邪與痰熱混雜，病程遷延，日久犯心，心陽(yáng)虛衰，行血無力而瘀，瘀血阻絡(luò)，痰、濁、瘀血蘊(yùn)結(jié)，三者相互影響、轉(zhuǎn)化發(fā)為本病，治療當(dāng)清熱化痰、扶正祛邪，兼活血化瘀。

清金化痰湯為治療肺部疾病經(jīng)典方，方中黃芩消痰利氣、清咽利肺、定咳止喘，梔子去上焦邪火、解熱行氣，桔梗開宣肺氣、祛痰排膿，橘紅消痰利氣、寬中散結(jié)，瓜萎仁清熱滌痰、寬胸散結(jié)，丹參、川芎、赤芍活血調(diào)經(jīng)、祛瘀止痛，知母清熱下火、生津潤(rùn)燥，桑白皮瀉肺平喘、行水消腫，浙貝母清熱止咳化痰，麥冬養(yǎng)陰生津、潤(rùn)肺止咳，茯苓健脾寧心、利水滲濕、引痰入絡(luò)，甘草補(bǔ)脾益氣、祛咳止痰、調(diào)和諸藥，諸藥合用，共奏健脾利濕化痰、養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺止咳之功效，兼以活血化瘀、理氣寬中，合用扶正祛邪。前期報(bào)道，清金化痰湯具有抗炎、祛痰、鎮(zhèn)咳作用，還可促進(jìn)血液循環(huán)，改善機(jī)體微循環(huán)［12-14］；本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率高于對(duì)照組，肺功能指標(biāo)、中醫(yī)證候評(píng)分改善程度更明顯，提示清金化痰湯療效確切，可有效改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能，緩解癥狀。

目前，西醫(yī)臨床通過呼吸訓(xùn)練來緩解慢性阻塞性肺疾病氣道癥狀，提高肺功能，但效果有限［15］?；颊咄嬖诔掷m(xù)氣道炎癥加劇和氣道黏液高分泌的病理生理學(xué)改變，氣道炎癥時(shí)中性粒細(xì)胞大量聚集，會(huì)趨化IL-1β、IL-17、TNF-α 等炎癥因子和NE、MMP-9 等蛋白酶大量釋放，作用于氣道杯狀細(xì)胞，刺激MUC5AC 大量分泌，導(dǎo)致氣道黏液高分泌［16-19］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組上述炎癥、氣道黏液高分泌指標(biāo)改善程度較對(duì)照組更明顯，提示清金化痰湯在抑制氣道炎癥反應(yīng)、氣道黏液高分泌方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，清金化痰湯可能通過調(diào)節(jié)P38MAPK 信號(hào)通路改善氣道炎癥反應(yīng)，并通過HE／MUC5AC 途徑抑制氣道黏液高分泌［20-21］，可能是該方具有良好療效的重要原因。另外，治療期間2 組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明清金化痰湯用藥安全。

綜上所述，清金化痰湯聯(lián)合呼吸訓(xùn)練治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期時(shí)，在提高患者肺功能、緩解癥狀、抑制氣道炎癥反應(yīng)、氣道黏液高分泌方面有明顯優(yōu)勢(shì)。但本研究未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪以探究急性加重期反復(fù)發(fā)作情況，后續(xù)有待改進(jìn)。