莫 堅 蒙祖謀 陳相汕 葉森濤 韓 杰

(1 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院關(guān)節(jié)與運動醫(yī)學科，廣西南寧市 530011；2 廣西中醫(yī)藥大學研究生學院，廣西南寧市 530001)

膝骨性關(guān)節(jié)炎是導致老年人群殘疾的最常見退行性疾病之一。一項流行病學研究顯示，中國膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率約為18%，并且中國女性膝骨性關(guān)節(jié)炎患病率顯著高于男性[1]。膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療方法可分為非手術(shù)治療或手術(shù)治療，非手術(shù)治療包括鍛煉、減輕體重、口服或局部使用非甾體抗炎藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物等，而外科手術(shù)是治療終末期膝骨性關(guān)節(jié)炎的主要手段[2]。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射是在臨床治療中受到較多關(guān)注的非手術(shù)治療方法[3-4]。目前已有越來越多的學者運用CiteSpace軟件對醫(yī)學領(lǐng)域的研究熱點及發(fā)展趨勢進行數(shù)據(jù)分析及可視化分析[5-9]。故本文使用CiteSpace軟件對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻進行可視化分析，以期為該領(lǐng)域的相關(guān)研究工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 在Web of Science數(shù)據(jù)庫(https://www.webofscience.com)中進行檢索。根據(jù)預檢索結(jié)果可知2014—2015年為年發(fā)文量的一個小高峰期，故將檢索起始時間設(shè)置為2014年，檢索日期設(shè)置為2014—2021年。檢索方式為“主題(TS)”，檢索詞為“intra-articular injection”“knee osteoarthritis”，檢索式為“TS=intra-articular injection AND TS=knee osteoarthritis”。納入標準：主題包含關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射、膝骨性關(guān)節(jié)炎的英文文獻。排除標準：(1)重復發(fā)表的文獻；(2)會議、報刊及信息不全的文獻。最終共納入1 271篇文獻。

1.2 數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換與CiteSpace軟件分析 將從Web of Science數(shù)據(jù)庫中檢索得到的文獻以全記錄格式導出，轉(zhuǎn)換成 download_***.txt的格式后導入CiteSpace 5.6.R4軟件。設(shè)置相關(guān)參數(shù)：“Time Slicing”(時間分區(qū))為2014—2021年，每1年為1個時間切片；“Node Types”(節(jié)點類型)分別選取作者、關(guān)鍵詞、機構(gòu)、國家、被引文獻、被引作者、被引雜志，各自生成不同的可視化共現(xiàn)圖譜；“top N per slice”(閾值)=50，將“Pruning”(修剪)設(shè)置為Pathfinder(關(guān)鍵路徑)、Pruning Sliced Networks(修剪圖形)[10]，然后進行數(shù)據(jù)分析。主要觀察指標：(1)文獻發(fā)文量、國家/地區(qū)發(fā)文量、作者發(fā)文量、機構(gòu)發(fā)文量，以中心度反映各個國家/地區(qū)之間、各個作者之間、各個機構(gòu)之間的合作緊密程度。(2)進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)、關(guān)鍵詞突現(xiàn)、關(guān)鍵詞聚類分析，以了解當前的熱點研究及未來的主要研究方向。其中，通過設(shè)置上述參數(shù)獲得關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，從而進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析；在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析圖譜基礎(chǔ)上，點擊控制面板的“Burstness”(突現(xiàn))，獲得突現(xiàn)詞，以分析研究前沿；通過CiteSpace軟件中的LLR算法進行關(guān)鍵詞聚類分析。(3)對被引文獻進行分析，根據(jù)sigma值分析關(guān)鍵文獻。

2 結(jié) 果

2.1 文獻發(fā)文量 2014—2021年，Web of Science數(shù)據(jù)庫收錄的關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻總共1 271篇，年平均發(fā)文量為158篇。其中2019年的發(fā)文量最高，2014年、2021年的發(fā)文量較低，均不足100篇，見圖1。

圖1 年發(fā)文量直方圖

2.2 國家/地區(qū)發(fā)文量 繪制國家/地區(qū)共現(xiàn)圖譜，結(jié)果顯示，發(fā)文量排名前5的國家依次為美國(261篇)、中國(183篇)、意大利(76篇)、日本(67篇)、韓國(66篇)；中心度最高的國家是美國(0.55)，其次為英國(0.35)、德國(0.20)、沙特阿拉伯(0.18)、日本(0.13)、意大利(0.11)。見表1和表2。

表1 發(fā)文量排名前5的國家

表2 中心度排名前5的國家

2.3 作者發(fā)文量 對作者進行共現(xiàn)圖譜分析，結(jié)果顯示發(fā)文頻次最高的是Jianhao Lin，共發(fā)表8篇；David J Hunter和Li Zhang的中心度最高，為0.01。見表3和表4。

表3 發(fā)文量排名前5的作者

表4 中心度排名前5的作者

2.4 機構(gòu)發(fā)文量 繪制機構(gòu)合作共現(xiàn)圖譜，結(jié)果顯示，發(fā)文量最高的機構(gòu)為浙江大學，其次為上海交通大學、諾丁漢大學、波士頓大學、悉尼大學；而悉尼大學、杜克大學、康奈爾大學、紐約特種外科醫(yī)院、中國科學院5個研究機構(gòu)的中心度較高，說明其在該領(lǐng)域的研究合作較為密切。見表5和表6。

表5 發(fā)文量排名前5的機構(gòu)

表6 中心度排名前5的機構(gòu)

2.5 關(guān)鍵詞

2.5.1 關(guān)鍵詞共現(xiàn)：通過共現(xiàn)圖譜進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，出現(xiàn)頻次排名前3的關(guān)鍵詞依次為osteoarthritis(骨關(guān)節(jié)炎)、knee osteoarthritis(膝骨性關(guān)節(jié)炎)、hyaluronic acid(透明質(zhì)酸)；中心度排名前3的關(guān)鍵詞依次為intra-articular(關(guān)節(jié)腔內(nèi))、cartilage degeneration(軟骨退變)、cartilage articularis(關(guān)節(jié)軟骨)。見表7和表8。

表7 出現(xiàn)頻次排名前15的關(guān)鍵詞

表8 中心度排名前15的關(guān)鍵詞

2.5.2 關(guān)鍵詞突現(xiàn)：根據(jù)關(guān)鍵詞的突現(xiàn)時間變化發(fā)現(xiàn)，可將關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究分為3個階段。第1個階段為2014—2015年，研究熱點包括透明質(zhì)酸鈉、隨機對照試驗、體內(nèi)實驗、體外實驗、動物模型、Meta分析、作用機制等；第2個階段2016—2017年，研究熱點包括多中心研究、替代療法、流行病學等；第3個階段2018—2021年，研究熱點包括細胞治療、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、給藥方式等。見表9。

表9 頻次強度排名前22的關(guān)鍵詞

2.5.3 關(guān)鍵詞聚類：通過CiteSpace軟件中的LLR算法進行聚類分析，將關(guān)鍵詞聚類為7類，聚類標注詞分別有膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、富血小板血漿、納米顆粒、間充質(zhì)干細胞、膝關(guān)節(jié)、基質(zhì)金屬蛋白酶13、隨機對照試驗，見表10。

表10 關(guān)鍵詞聚類表

2.6 關(guān)鍵文獻 對被引文獻進行分析時，選取sigma值前10的作為關(guān)鍵文獻，見表11。

表11 sigma值前10的被引文獻

3 討 論

3.1 文獻發(fā)文量總體情況 2014—2021年，有關(guān)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻發(fā)文量整體呈上升趨勢，說明該領(lǐng)域的研究越來越受關(guān)注。2014年共發(fā)表了96篇文獻，發(fā)文量在100篇以下，說明這一年學者們對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎方面的關(guān)注度較低。2014年以后學者們在該領(lǐng)域的發(fā)文量不斷增加，2019年發(fā)表的文章量最多，達244篇，占總發(fā)文量的19.20%，說明這一年該研究領(lǐng)域受到了較多的關(guān)注。2021年的發(fā)文量較低，是因為只納入了前4個月的文獻，故不具代表性。

3.2 國家/地區(qū)發(fā)文情況 有多個國家/地區(qū)發(fā)表關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻，覆蓋面極廣。其中，美國、中國的發(fā)文量占總發(fā)文量的34.93%，對該領(lǐng)域的研究有較大的貢獻。此外，美國的中心度最高，其次為英國、德國、沙特阿拉伯、日本、意大利，提示美國、英國、德國、沙特阿拉伯、日本與其他國家/地區(qū)的合作較為緊密。雖然中國的發(fā)文量排名第二，但是與其他國家/地區(qū)之間的合作程度不夠緊密。

3.3 研究機構(gòu)發(fā)文及合作情況 根據(jù)國家/地區(qū)發(fā)文量的分析結(jié)果，中國的浙江大學、上海交通大學的發(fā)文量較多，其次為英國的諾丁漢大學、美國的波士頓大學、澳大利亞的悉尼大學。中心度較高的5個機構(gòu)中，來自澳大利亞的悉尼大學中心度最高，其次為美國的杜克大學、康奈爾大學，提示這3所大學在該研究領(lǐng)域與其他研究機構(gòu)的合作緊密程度較高，而中國的浙江大學、上海交通大學與其他研究機構(gòu)的合作相對不足。

3.4 作者發(fā)文情況及研究方向 發(fā)文量排名前5的作者中，發(fā)文量最高的是Jianhao Lin，其與Dan Xing合作密切；David J Hunter和Li Zhang的中心度最高，均為0.01。上述作者的研究結(jié)果可能會對今后的研究工作起到一定的參考作用。Jianhao Lin與Dan Xing研究團隊主要利用循證醫(yī)學系統(tǒng)評價的方法評價關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸[21]、富血小板血漿[22]、間充質(zhì)干細胞[23]在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的療效及安全性。此外，該團隊在最近的一項動物試驗中發(fā)現(xiàn)，單次注射人臍帶來源的間充質(zhì)干細胞可以暫時抑制關(guān)節(jié)炎大鼠軟骨退變的進程，但可能不會長期抑制骨關(guān)節(jié)炎進程[24]。為了找出更有效和精確的診斷和治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的方法，該團隊進行了相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)膝骨性關(guān)節(jié)炎病變區(qū)和遠端區(qū)的軟骨和軟骨細胞特征存在明顯差異，并且這兩個區(qū)域的軟骨細胞對物理和機械微環(huán)境的變化有不同的反應[25]。近年來，David J Hunter團隊也致力于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物的臨床應用研究，其在一項隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿是一種安全的治療方法[26]，且在另一項研究中證實了注射基于微球的新型緩釋曲安奈德制劑能顯著減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀[27]。此外，David J Hunter和Li Zhang兩人存在合作關(guān)系，共同研究并證實了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射人脂肪來源的間充質(zhì)干細胞是安全的，并能夠減輕膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的疼痛癥狀，甚至改善膝關(guān)節(jié)功能、減輕軟骨破壞[28]。由此可見，在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎這一領(lǐng)域，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、富血小板血漿、不同來源的間充質(zhì)干細胞等仍是研究者們關(guān)注的主要內(nèi)容。

3.5 研究前沿與趨勢 通過對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)文獻進行關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)該研究領(lǐng)域主要研究的疾病或部位為骨關(guān)節(jié)炎、膝骨性關(guān)節(jié)炎、軟骨退變、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨組織、髖關(guān)節(jié)；主要的注射藥物為透明質(zhì)酸、間充質(zhì)干細胞、透明質(zhì)酸鈉、黏性補給；主要的研究方向和方法為作用機制、療效、雙盲法、對照實驗、動物模型。

關(guān)鍵詞的突顯和聚類分析可以反映每個階段的研究前沿與趨勢。本研究的關(guān)鍵詞突顯分析結(jié)果顯示，在第1個階段(2014—2015年)，研究者主要通過動物實驗或臨床隨機對照試驗探討關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸鈉對膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制，并出現(xiàn)了不同藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析；在第2個階段(2016—2017年)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的多中心研究及其他替代療法成為研究熱點，同時膝骨性關(guān)節(jié)炎的流行病學研究開始受到關(guān)注；在第3個階段(2018—2021年)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)的干細胞移植治療膝骨性關(guān)節(jié)炎，以及不同的給藥方式對治療膝骨性關(guān)節(jié)炎療效的影響，成為研究熱點。目前，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)注點可以分為7類：第1類為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射富血小板血漿治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效研究；第2類為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射不同的藥物或物質(zhì)(富血小板血漿、透明質(zhì)酸或其他黏性補給)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究；第3類主要是不同的藥物遞送方式(如通過超順磁氧化鐵納米顆粒作為載體)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的動物實驗研究；第4類是不同來源的間充質(zhì)干細胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的動物實驗研究；第5類是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸、臭氧治療膝骨性關(guān)節(jié)炎患者對滑膜液及腫瘤壞死因子α等指標的影響；第6類是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制研究(抗分解代謝作用、旁分泌作用、氧化應激作用)；第7類主要為關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射貧白細胞富血小板血漿、糖皮質(zhì)激素的隨機對照試驗。

3.6 關(guān)鍵文獻 CiteSpace軟件中的sigma值是指中介中心性和突現(xiàn)性的綜合指數(shù)，因此，sigma值能在一定程度上反映關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎研究領(lǐng)域中被引文獻在時間—空間結(jié)構(gòu)上的重要性。分析得出關(guān)鍵文獻的類型主要有關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的薈萃分析、臨床研究、實驗研究。薈萃分析表明，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇[11]、透明質(zhì)酸[11，19]和富血小板血漿[12]都有益于改善膝關(guān)節(jié)功能且相對安全，但是關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸會引起更多的局部不良反應。臨床研究是醫(yī)學研究中不可或缺的一部分，一項臨床研究顯示，自體富血小板血漿治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的療效比透明質(zhì)酸更為確切[20]。另一項隨機對照試驗則表明，不建議有癥狀的膝骨性關(guān)節(jié)炎患者進行關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射曲安奈德治療[14]。其他隨機對照試驗則證明了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射脂肪來源的間充質(zhì)干細胞[13,18]、富血小板血漿[16]是治療嚴重膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的安全方案。因此，間充質(zhì)干細胞及富血小板血漿對膝骨性關(guān)節(jié)炎的最佳治療量仍是研究的熱點及難點。動物實驗研究是探究藥物作用機制的重要環(huán)節(jié)。ter Huurne等[15]和Desando等[17]對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射脂肪來源的間充質(zhì)干細胞治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的作用機制進行了實驗性研究，發(fā)現(xiàn)脂肪來源的間充質(zhì)干細胞能夠保護軟骨，并抑制滑膜炎癥過程，從而減緩膝骨性關(guān)節(jié)炎的進展，并且認為脂肪來源的間充質(zhì)干細胞在內(nèi)側(cè)半月板和滑膜中的生物分布可能與其旁分泌作用機制有關(guān)。這些實驗性研究的結(jié)論可為今后的機制研究提供了參考依據(jù)。

3.7 展望 本文通過CiteSpace軟件對關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻進行計量學分析，初步分析該研究領(lǐng)域的現(xiàn)狀，預測未來的研究熱點及發(fā)展趨勢。在今后的研究中，可以從細胞、分子等角度出發(fā)，更深入地分析不同來源的干細胞、不同的注射物及不同劑量的相同藥物在膝骨性關(guān)節(jié)炎中的應用效果與作用機制，以探索更有效的治療方案。目前干細胞療法尚未形成體系，很多研究只停留在動物實驗階段，如何制備更合理的制劑，制訂更合理的配比及最有效的治療劑量，仍然是未來的研究方向。針對不同的骨關(guān)節(jié)疾病和部位，選出最佳的治療方案也是今后的研究熱點。