姜 燕，臧秀娟，鄭 峰，吳 水，邵偉娟

腹膜透析(PD)是臨床救治終末期腎病患者的有效手段[1]。目前，全球維持性PD治療患者約有12萬人，占透析總?cè)藬?shù)的14%，由于其操作簡單、價(jià)格低廉且可最大程度保留殘余腎功能等，在臨床廣泛應(yīng)用[2]。腹膜透析相關(guān)性腹膜炎(PDAP)為PD患者常見并發(fā)癥，約有5%的PDAP患者出現(xiàn)死亡，且PDAP嚴(yán)重影響PD患者腹膜結(jié)構(gòu)、功能，導(dǎo)致約20%的患者治療失敗。此外，PD引起腹膜纖維化造成超濾失敗的概率遠(yuǎn)高于血液透析，也是PD失敗及患者退出治療的主要原因[3-4]。探尋有效的生物學(xué)標(biāo)志物以早期判斷PDAP和腹膜纖維化的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其的有效防治尤為重要。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)及金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMPs)屬于數(shù)量巨大的細(xì)胞因子，在體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)合成及分解過程中扮演著重要的角色，是參與細(xì)胞外基質(zhì)降解及重建的重要蛋白酶[5]。研究證實(shí)，MMPs/TIMPs與腫瘤轉(zhuǎn)移和器官或組織纖維化等病理生理過程緊密相關(guān)[6]。近期研究發(fā)現(xiàn)，維持性PD患者多存在明顯的維生素D缺乏現(xiàn)象，而血25-羥基維生素D3[25(OH)D3]是維生素D在血液中的主要表現(xiàn)形式，其水平高低影響機(jī)體鈣、磷、鐵代謝[7]。為此，本文通過分析58例PD PDAP、腹膜纖維化發(fā)生情況及其與腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 收集2018年1月—2020年1月我院收治的58例PD為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：存在急慢性腎衰竭或急性腎損傷等PD治療適應(yīng)證；臨床和隨訪資料完整。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；近1個(gè)月內(nèi)感染者；合并先天性心臟病、冠心病及嚴(yán)重心律失常者；合并慢性感染性疾病者；腎衰竭或嚴(yán)重貧血者；合并血液系統(tǒng)疾病者；存在嚴(yán)重傳染性疾病者；合并自身免疫性疾病者；近半年內(nèi)存在心血管事件者；合并嚴(yán)重腹膜損傷或嚴(yán)重全身性血管病變者；合并嚴(yán)重精神疾病者。58例據(jù)是否發(fā)生PDAP分為PDAP組和無PDAP組，據(jù)是否出現(xiàn)腹膜纖維化分為腹膜纖維化組和無腹膜纖維化組。

1.2PDAP和腹膜纖維化判斷標(biāo)準(zhǔn) ①PDAP：參照國際腹膜透析協(xié)會(huì)(ISPD)最新建議[8]診斷為PDAP。②腹膜纖維化：影像學(xué)檢查示腹膜后纖維發(fā)生硬化，組織出現(xiàn)增生等異常情況。

1.3腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平檢測 收集患者PD過程中腹膜沖洗液3 ml，常規(guī)離心分離上清液后置于EP管內(nèi)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測腹膜沖洗液MMPs、TIMPs和MMPs/TIMPs水平，采用電化學(xué)發(fā)光法測定25(OH)D3水平。

1.4研究方法 ①患者入院后完成病史資料收集，并輸入計(jì)算機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。②采用多因素Logistic回歸分析探討影響PDAP及腹膜纖維化發(fā)生的影響因素。③分析腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對(duì)PDAP、腹膜纖維化的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié)果

2.158例PD基本資料 58例PD中男27例，女31例；年齡29～67(49.35±13.37)歲，≥60歲26例、<60歲32例；體質(zhì)量指數(shù)>25 kg/m234例，≤25 kg/m224例；原發(fā)?。禾悄虿∧I病29例、腎小球腎炎16例、梗阻性腎病10例、其他3例；透析方式：持續(xù)不臥床PD 37例，自動(dòng)化PD 21例；文化程度：小學(xué)11例，初中29例，大專及以上18例；13例發(fā)生PDAP，10例出現(xiàn)腹膜纖維化。

2.2影響PDAP發(fā)生的單因素分析 PDAP組年齡≥60歲占比、尿素(BUN)、肌酐(Scr)、甲狀旁腺激素明顯高于無PDAP組，透析時(shí)間較無PDAP組明顯延長，Hb、MMPs/TIMPs、25(OH)D3較無PDAP組明顯降低(P<0.01)，見表1。

2.3影響PDAP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生PDAP為應(yīng)變量(是=1、否=0)，以上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行賦值[年齡：≥60歲=1、<60歲=0，BUN、Scr、甲狀旁腺激素、透析時(shí)間、血紅蛋白(Hb)、MMPs/TIMPs、25(OH)D3以實(shí)際值為準(zhǔn)],結(jié)果顯示：透析時(shí)間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者腹膜纖維化發(fā)生的影響因素(P<0.05，P<0.01)，見表2。

2.4影響腹膜纖維化發(fā)生的單因素分析 腹膜纖維化組BUN、Scr、血磷、甲狀旁腺激素明顯高于無腹膜纖維化組，透析時(shí)間較無腹膜纖維化組明顯延長，Hb、MMPs/TIMPs、25(OH)D3較無腹膜纖維化組明顯降低(P<0.05，P<0.01)，見表3。

表1 影響腹膜透析患者PDAP發(fā)生的單因素分析

表2 影響腹膜透析患者PDAP發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

表3 影響腹膜透析患者腹膜纖維化發(fā)生的單因素分析

2.5影響腹膜纖維化發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以患者是否發(fā)生腹膜纖維化為應(yīng)變量(是=1、否=0)，以上述單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進(jìn)行賦值[BUN、Scr、血磷、甲狀旁腺激素、透析時(shí)間、Hb、MMPs/TIMPs、25(OH)D3以實(shí)際值為準(zhǔn)]，結(jié)果顯示：透析時(shí)間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者腹膜纖維化發(fā)生的影響因素(P<0.05，P<0.01)，見表4。

2.6腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對(duì)PDAP、腹膜纖維化的預(yù)測價(jià)值分析 借助于上述多因素Logistic回歸分析建立MMPs/TIMPs、25(OH)D3聯(lián)合診斷公式，其中預(yù)測PDAP診斷得分=-0.664-0.507×MMPs/TIMPs-0.414×25(OH)D3，預(yù)測腹膜纖維化診斷得分=-0.547-0.406×MMPs/TIMPs-0.397×25(OH)D3；ROC曲線分析顯示，腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3聯(lián)合檢測預(yù)測PDAP、腹膜纖維化的曲線下面積、敏感度分別為0.840、0.835和0.892、0.811，均較二者單一檢測高。見圖1和表5。

3 討論

PD可有效清除因腎衰竭而無法正常排出的水分和代謝廢物，清除多余水分主要依靠超濾，此外PD液中高滲物質(zhì)可帶動(dòng)水分子穿過腹腔而進(jìn)入腹膜滲出液中，盡管連續(xù)性PD已在臨床上廣泛應(yīng)用，但是由其所引起的并發(fā)癥(如PDAP和腹膜纖維化)在臨床上較常見，據(jù)估計(jì)PDAP發(fā)生頻次每增加0.5次/年，死亡風(fēng)險(xiǎn)將隨之增加4%，由此類事件所致導(dǎo)管拔除率增加至18%[9-10]。

本結(jié)果顯示，22.41%(13/58)的PD患者發(fā)生PDAP，17.24%(10/58)的患者出現(xiàn)了腹膜纖維化，其中PDAP發(fā)生率較腹膜纖維化高，是因?yàn)镻D后透析液經(jīng)常刺激腹膜，易并發(fā)腹膜炎癥，導(dǎo)致該病發(fā)生率較高，但本結(jié)果較早期陳海燕等[11]得出的PD患者PDAP發(fā)生率(7.66%)明顯高，可能與本研究樣本量較小或兩項(xiàng)研究中患者原發(fā)病、病程及PD操作者水平存在差異等有關(guān)。提示PD患者出現(xiàn)腹膜纖維化的風(fēng)險(xiǎn)較高，有必要加強(qiáng)對(duì)PD患者PDAP、腹膜纖維化的有效防治。

目前國內(nèi)外關(guān)于PD患者PDAP易感因素的研究不少[12-13]。而本研究結(jié)果顯示，年齡、透析時(shí)間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者PDAP發(fā)生的影響因素。年齡≥60歲患者常伴隨多種基礎(chǔ)疾病，機(jī)體抵抗力較低，PD治療期間抵御病原微生物侵襲的能力降低，患者出現(xiàn)PDAP風(fēng)險(xiǎn)較高。但本結(jié)果還證實(shí)透析時(shí)間、MMPs/TIMPs、25(OH)D3是PD患者PDAP和腹膜纖維化發(fā)生的共同影響因素，其中透析時(shí)間越長意味著患者接觸病原菌的概率越高，發(fā)生PDAP的風(fēng)險(xiǎn)越高，腹膜纖維化概率也越高，不過可提示對(duì)于透析時(shí)間較長的PD患者需重視PDAP和腹膜纖維化的防治，嚴(yán)格控制PD患者透析時(shí)間。

表4 影響腹膜透析患者腹膜纖維化發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

圖1 腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對(duì)腹膜透析患者PDAP、腹膜纖維化發(fā)生的ROC曲線

表5 腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平對(duì)腹膜透析患者PDAP、腹膜纖維化發(fā)生的預(yù)測價(jià)值分析

MMPs/TIMPs是數(shù)量龐大的細(xì)胞因子家族，在體內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的合成及分解過程中扮演著重要的角色[13]。MMPs/TIMPs正常值為1∶1，可動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)器官或組織纖維化過程，當(dāng)這一比值失衡將引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，早期研究證實(shí)MMPs/TIMPs失衡對(duì)心血管疾病發(fā)病、腹膜纖維化等有良好的預(yù)測價(jià)值[14-15]。而本研究結(jié)果證實(shí)，MMPs/TIMPs是PD患者PDAP和腹膜纖維化的影響因素。25(OH)D3是維生素D在體內(nèi)的主要表現(xiàn)形式，維生素D屬于類固醇衍生物，是調(diào)節(jié)機(jī)體鈣磷代謝、影響細(xì)胞分化的重要激素[16]，早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)25(OH)D3可通過與細(xì)胞膜結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)調(diào)節(jié)作用[17]。本研究結(jié)果顯示25(OH)D3是PD患者PDAP和腹膜纖維化發(fā)生的影響因素，由此提示在臨床工作中需注重患者鈣磷代謝紊亂的糾正，加強(qiáng)健康宣教，促進(jìn)患者活性維生素D的補(bǔ)充，對(duì)預(yù)防和降低PDAP、腹膜纖維化的發(fā)生有積極意義。與既往易感因素分析不同的是，本結(jié)果還顯示腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3聯(lián)合檢測預(yù)測PD患者PDAP、腹膜纖維化發(fā)生的AUC、敏感度分別為0.840、0.835和0.892、0.811，均較二者單一檢測高，由此提示通過聯(lián)合檢測PD患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平可準(zhǔn)確預(yù)測PD患者PDAP及腹膜纖維化的發(fā)生情況，利于患者病情的早期預(yù)測和防治，對(duì)降低患者病死率有積極意義。

綜上，PDAP、腹膜纖維化患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平明顯降低，通過使用維生素D可有效糾正患者鈣磷代謝紊亂、控制血糖水平，同時(shí)積極監(jiān)測患者腹膜沖洗液MMPs/TIMPs、25(OH)D3水平，可能對(duì)提高患者PD成功率和降低病死率有重要意義。