張 偉，任麗麗，江 超，楊文影

食管癌是一種發(fā)病率和病死率都很高的惡性腫瘤[1]。據(jù)統(tǒng)計，全世界每年約有40萬新發(fā)食管癌病例，其中我國新發(fā)病例數(shù)約占50%。有研究報道，同步放化療已成為局部晚期食管癌患者的標準治療手段[2]。理論上，較高的輻射劑量可能有助于提高實體瘤的局部控制率。然而，Ⅲ期臨床試驗(RTOG94-05)顯示，提高放射劑量并沒有提高食管癌患者的生存率和局部控制率[3]。此外，放射劑量的增加以及靶區(qū)的擴大會使正常組織暴露于更高的劑量，從而導致更大的毒性。全程局部同步推量調(diào)強放療(SIB-IMRT)是一種在化療的同時進行分割劑量放療的方法，其可保證不同靶區(qū)的不同劑量，有效減少鄰近正常組織的輻射暴露，并且還可縮短治療時間[4]?；诖?，本研究比較SIB-IMRT與序貫加量調(diào)強放療(IMRT)治療局部晚期食管癌的臨床療效、3年生存率、血清腫瘤標志物、免疫功能指標及毒副反應?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年8月—2019年6月本院收治的局部晚期食管癌108例作為研究對象。納入標準：符合局部晚期食管癌診斷標準[5]；鱗狀細胞癌；無遠處轉(zhuǎn)移；KPS評分>70分；臨床資料完整。排除標準：有放療禁忌證；預計生存時間<3個月；急慢性感染者；免疫功能障礙者；嚴重心、肝、腎功能不全者。108例根據(jù)治療方法分為研究組和對照組各54例。2組性別、年齡等方面比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 2組均實施順鉑聯(lián)合紫杉醇化療，紫杉醇135 mg/m2d1靜脈滴注，順鉑20 mg/m2d1～3靜脈滴注，21 d為1個療程。所有患者使用Synergy直線加速器(瑞典醫(yī)科達)進行放療，取仰臥位，使用熱塑膜固定體位，平靜呼吸時采用CT定位掃描全頸和胸部，掃描層厚5 mm，并進行三維重建。參考CT圖像，由主治醫(yī)師、物理師共同參與靶區(qū)勾畫，臨床靶區(qū)(CTV)為食管原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)軸向外擴0.8～1.0 cm，計劃靶區(qū)(PTV)為在CTV的基礎上向外擴0.5～0.8 cm，PTV1為食管區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)的基礎上向外擴0.5～1.0 cm。危及器官劑量體積限制：雙肺V5Gy≤60%，V20Gy≤28%，V30Gy≤20%；心臟Dmean≤30 Gy，V30≤40%，V40≤30%；脊髓Dmax≤45 Gy。對照組采用序貫加量IMRT治療：患者在全身化療2個療程后進行放療，單次劑量1.8～2.0 Gy，前程95% PTV1給予46～54 Gy/23～30次，后程縮野針對PTV局部推量使PTV總劑量達到60～64 Gy/30～35次，每周5次，放療結(jié)束后再進行全身化療2個療程。研究組采用SIB-IMRT：患者在放療的第1天開始進行化療2個療程，95% PTV1接受48.6～54 Gy/28～30次，95% PTV接受60～64 Gy/28～30次，每周5次。同步放化療2個療程結(jié)束后再給予2個療程的化療。

1.3觀察指標 ①2組治療3個月后臨床療效采用實體瘤療效評價標準(RECIST)[6]評估。②腫瘤標志物：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測2組治療前后糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)、細胞角化素蛋白片段19(CYFRA21-1)水平。③免疫功能：應用Attune NxT流式細胞儀檢測2組治療前后外周血CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。④3年生存率：記錄2組治療后3年的生存情況，并采用Kaplan-Meier生存分析3年生存率。⑤記錄2組毒副反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1近期療效 2組近期客觀緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2腫瘤標志物水平 治療后，研究組CA125、CEA、CYFRA21-1水平低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3免疫功能比較 治療后，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對照組，CD8+水平低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表1 2組局部晚期食管癌近期療效比較[例(%)]

表2 2組局部晚期食管癌治療前后腫瘤標志物水平比較

表3 2組局部晚期食管癌治療前后免疫功能比較

2.43年生存率 研究組3年生存率為51.85%(28/54)，對照組為30.36%(17/54)。研究組3年生存率高于對照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組局部晚期食管癌3年生存曲線

2.5毒副反應發(fā)生情況 研究組放射性食管炎、放射性肺炎發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。見表4。

3 討論

目前，放化療是控制腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移，改善晚期食管癌患者預后的重要方法[7]。然而，食管癌的復發(fā)通常發(fā)生在原位，因此化療需要通過血液循環(huán)到達腫瘤組織。由于放療后食管血供減少，生存獲益降低[8]。臨床研究顯示，常規(guī)分割外照射治療食管癌的效果不顯著，且隨著放療時間的推移，腫瘤細胞可能會存在加速增殖的現(xiàn)象[9]。此外，放射劑量的增加會導致毒副反應顯著增加，并使機體出現(xiàn)耐受現(xiàn)象。

SIB-IMRT指在放療的同時一次將不同劑量分別給予CTV和亞臨床病灶，符合高量減時要求[10]。研究顯示，早期療效反映了腫瘤對放療的敏感性，對放療更敏感的食管癌患者有更高的客觀緩解率，從而獲得更好的預后[11]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組近期客觀緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義，與以往的研究結(jié)果一致[12]。究其原因，可能與本研究病例數(shù)較少，腫瘤進入晚期，體積增大，腫瘤血運較差等相關。進一步觀察遠期生存率發(fā)現(xiàn)，研究組3年生存率高于對照組，提示SIB-IMRT可提高食管癌患者的遠期生存率。據(jù)報道，同步化療可以增加對腫瘤微轉(zhuǎn)移的控制，這可能會提供生存益處[13]。CA125是一種糖原蛋白，在多種惡性腫瘤中均異常高表達；CEA為消化系統(tǒng)腫瘤標志物，可用于腫瘤治療效果觀察和預后評估[14]；CYFRA21-1是種結(jié)構蛋白，維持單層上皮細胞的結(jié)構完整，其與腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移具有一定的相關性[15]。

表4 2組局部晚期食管癌毒副反應發(fā)生情況比較(例)

本研究中，研究組CA125、CEA、CYFRA21-1水平低于對照組，表明SIB-IMRT可降低血清腫瘤標志物水平。分析其原因，可能是因為SIB-IMRT通過增加對CTV和亞臨床病灶的照射劑量，有助于精準殺滅病灶的腫瘤細胞，進而顯著降低血清腫瘤標志物水平。

T細胞亞群在維持機體免疫狀態(tài)、抑制腫瘤細胞增殖方面具有重要作用。但多數(shù)研究指出，在放化療治療食管癌的同時，不可避免的對正常組織造成損傷，使免疫功能下降，進而導致放療失敗[16]。本研究中，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組，CD8+水平低于對照組，提示SIB-IMRT可有效減少對免疫功能的影響。究其原因，可能為SIB-IMRT有效減少了對周圍正常組織、器官的照射劑量，進而對機體免疫功能影響較小。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組放射性肺炎發(fā)生率低于對照組，提示SIB-IMRT可有效減少對肺部的放射損傷。究其原因，可能與SIB-IMRT可有效限制對肺部的照射劑量有關。

綜上所述，SIB-IMRT與序貫加量IMRT治療晚期食管癌的近期療效相當，但SIB-IMRT在降低血清腫瘤標志物水平和放射性肺炎發(fā)生率，減少對免疫功能的影響，提高遠期生存率方面效果更佳。