盧玉鳳?李潔?李少杰?李茜?梅芊?林紅軍?劉英

摘要：目的 對磺胺嘧啶鋅軟膏的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行綜合評價(jià)。方法 基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design， QbD）理念，建立HPLC法測定磺胺嘧啶鋅軟膏的含量、有關(guān)物質(zhì)與抑菌劑含量，并開展水活度、抑菌效力、酸堿度、體外釋放等相關(guān)探索性研究項(xiàng)目。采用法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)與探索性研究相結(jié)合，對國家藥品抽檢的29批次樣品與調(diào)研企業(yè)收集的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，并對測定結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析與匯總，進(jìn)而科學(xué)公正地評價(jià)其質(zhì)量。結(jié)果 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果顯示，29批次磺胺嘧啶鋅軟膏的合格率為100%。探索性研究提示磺胺嘧啶鋅軟膏的處方仍有進(jìn)一步優(yōu)化的空間，可通過優(yōu)化處方設(shè)計(jì)提高釋放率和降低黏稠度，并選擇合適的抑菌劑種類，增強(qiáng)對真菌的抑菌效力等改善產(chǎn)品療效。同時(shí)，提示原料質(zhì)量與軟膏生產(chǎn)過程控制對軟膏質(zhì)量起著不容忽視的作用?，F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)有待優(yōu)化，含量測定方法為永停滴定法，受基質(zhì)干擾，新建專屬性更強(qiáng)的HPLC法。結(jié)論 目前磺胺嘧啶鋅軟膏整體質(zhì)量一般，軟膏和原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高，建議企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)，同時(shí)關(guān)注原料質(zhì)量與軟膏生產(chǎn)過程控制，從而全面提高產(chǎn)品質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：磺胺嘧啶鋅軟膏；質(zhì)量分析；質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；抑菌劑；包材

中圖分類號：R917，R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Quality evaluation of sulfadiazine zinc ointment

Lu Yufeng， Li Jie， Li Shaojie， Li Qian， Mei Qian， Lin Hongjun， and Liu Ying

（Henan Institute For Drug and Medical Device Inspection， Henan Chemical Quality Evaluation and Control Engineering Technology Research Center， Zhengzhou 450018）

Abstract Objective This study aimed to comprehensive evaluate the quality status of sulfadiazine zinc ointment. Methods? ? Based on the concept of quality by design （QbD）， HPLC method for determining the content， related substances and bacteriostatic agents of sulfadiazine zinc ointment was established， and exploratory research projects related to water activity， bacteriostatic efficacy， pH value， in vitro release， etc. were carried out. According to the combination of general requirements of the national assessment program and exploratory research， the 29 batches of sulfadiazine zinc ointment from the national drug sampling and samples collected by research enterprises were tested， and the measurement results were analyzed and summarized in order to evaluate their quality scientifically and fairly. Results? ? The legal test results showed that the qualified rate of these 29 batches of sulfadiazine zinc ointment was 100%. But exploratory research showed that the prescription of sulfadiazine zinc ointment could be further optimizated. The therapeutic effect can be improved by optimizing the prescription design to reduce the viscosity and improve the release rate and selecting the appropriate type of bacteriostatic agent to enhance the antibacterial effect of fungi. At the same time， raw material quality and production process control play an important role in the quality of ointment. The identification items in the current standard need to be optimized. The content determination method is the permanent titration method. Due to matrix interference， a new HPLC method with stronger specificity has been established. Conclusion? ? The overall quality of sulfadiazine zinc ointment at present is only common. The current quality standards of the ointment and raw materials need to be improved. It is suggested that enterprises optimize prescription design， pay attention to the quality of raw materials and control the ointment production process， so as to comprehensively improve product quality.

Key words Sulfadiazine zinc ointment; Quality analysis; Quality by design; Bacteriostatic agent; Packaging material

磺胺嘧啶鋅軟膏為局部外用磺胺類抗生素，具有磺胺嘧啶和鋅兩者的作用，對多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和酵母菌等有良好的抗菌作用，并且不為氨基苯甲酸所拮抗，其中鋅因能破壞細(xì)菌的DNA結(jié)構(gòu)，亦具有抑菌作用。同時(shí)，本品可補(bǔ)充燒傷患者體內(nèi)鋅損失，增強(qiáng)機(jī)體抵抗干擾和創(chuàng)面愈合能力。臨床適用于預(yù)防及治療Ⅱ、Ⅲ度燒傷繼發(fā)創(chuàng)面感染[1-2]。

1975年，美國Fox公司合成磺胺嘧啶鋅[3]。1981年，河南師范大學(xué)化學(xué)系研發(fā)磺胺嘧啶鋅原料及軟膏（內(nèi)部資料）。1989年，磺胺嘧啶鋅軟膏投產(chǎn)并用于臨床[4]。目前，國外無該品種原料與軟膏上市，國內(nèi)共有磺胺嘧啶鋅軟膏生產(chǎn)企業(yè)3家，批準(zhǔn)文號3個，但在產(chǎn)企業(yè)僅1家。2022年國家藥品抽檢從14個?。ㄖ陛犑?、自治區(qū)）抽取到29批次磺胺嘧啶鋅軟膏，涉及1家生產(chǎn)企業(yè)，1個批準(zhǔn)文號，全面覆蓋在產(chǎn)企業(yè)。本文按《中國藥典》2015年版（以下簡稱ChP2015）年版[5]

或2020年版（以下簡稱ChP2020）[6]二部磺胺嘧啶鋅軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并結(jié)合探索性研究結(jié)果對其質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行客觀評價(jià)，為助力企業(yè)全面提高產(chǎn)品質(zhì)量與完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。因本品國外無原研藥，選擇同類型、同療效的美國輝瑞磺胺嘧啶銀乳膏為對照樣品。

1 儀器與試藥

1.1 儀器與試劑

Waters e2695高效液相色譜儀（美國Waters公司）；Dionex Ultimate 3000雙三元液相色譜儀（美國Dionex公司）；Thermo QE plus離子軌道阱高分辨質(zhì)譜儀（美國Thermo Fisher公司）；ZYT-1型自動永停滴定儀（上海安亭科學(xué)儀器廠）；ZHR-2型錐入度測定儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；Aqualab-4TE 型水分活度儀（美國decagon公司）；Olympus BX51光學(xué)顯微鏡（日本Olympus公司）；Malvern Mastersizer 2000激光粒度測定儀和Hydro 2000MU（A）濕法進(jìn)樣器（英國Malvern公司）；TK-12D型透皮儀（上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司）；W3/230型水蒸氣透過率測試系統(tǒng)（濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；OX2/230型氧氣透過率測試系統(tǒng) （濟(jì)南蘭光機(jī)電技術(shù)有限公司）；BRUKER MPA型傅立葉變換近紅外光譜儀（德國Bruker公司）；XRD-7000型X-射線衍射儀（日本Shimadzu公司）；IRPrestige-21型傅立葉變換紅外分光光度計(jì)（日本Shimadzu公司）等儀器。

乙腈為色譜純，購自美國Sigma公司，超純水由Millipore純水儀制備，其余試劑均為分析純。

1.2 試藥

標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：磺胺嘧啶（批號100026-201404，99.7%）、羥苯甲酯（批號100278-201906，99.9%）、羥苯乙酯（批號100847-202105，100.0%）、羥苯丙酯（批號100444-202005，99.9%）磺胺（批號100024-201103，99.8%）、磺胺脒（批號100412-201302，92.0%）均購自中國食品藥品檢定研究院；對羥基苯甲酸（批號LRAC5151，100.0%）購自Sigma-Aldrich公司；N-乙?；前粪奏ぃㄅ?-JGC-61-2，97%）購自Toronto Research Chemicals公司；水活度標(biāo)準(zhǔn)溶液：0.500aw（批號21161034）、0.760aw（批號21720818）、0.920aw（批號21645394）、0.984aw（批號21643391）、1.000aw（批號20964482），均購自美國Meter Group公司。

試驗(yàn)菌種：金黃色葡萄球菌[CMCC（B） 26003]、銅綠假單胞菌[CMCC（B） 10104]、白色念珠菌[CMCC（F） 98001]、黑曲霉[CMCC（F） 98003]，均購自中國食品藥品檢定研究院。

樣品：2022年磺胺嘧啶鋅軟膏國家藥品抽檢樣品（以下簡稱國抽樣品）29批次，涉及A企業(yè)。調(diào)研收集A企業(yè)的輔料（空白基質(zhì)和羥苯乙酯）、1批次聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合藥用軟膏管、3批次磺胺嘧啶鋅原料與3批次磺胺嘧啶鋅軟膏。1批次國外對照樣品：磺胺嘧啶銀乳膏（批號EL2544，規(guī)格1%），購自美國輝瑞公司。1批次近紅外建模驗(yàn)證樣品：克霉唑乳膏（批號170901，規(guī)格1%），購自B企業(yè)。

2 試驗(yàn)方法

2.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

按ChP2015或ChP2020二部磺胺嘧啶鋅軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，主要項(xiàng)目包括性狀、鑒別、粒度、無菌、裝量和含量測定。

2.2 探索性研究

根據(jù)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design， QbD）的理念[7]，針對本品為多劑量外用無菌軟膏的特點(diǎn)，基于藥品全生命周期質(zhì)量控制，圍繞產(chǎn)品安全性、有效性、穩(wěn)定性與質(zhì)量可控性開展以下探索性研究。

2.2.1 安全性

磺胺嘧啶鋅軟膏為多劑量無菌外用軟膏，開啟后易受微生物污染，而微生物生長與水活度密切相關(guān)，考察水活度；處方中添加抑菌劑為羥苯乙酯，考察抑菌劑含量的同時(shí)，以抑菌效力為指標(biāo)考察抑菌劑的種類是否合適；外用軟膏對皮膚的刺激性與酸堿度相關(guān)；本品基質(zhì)復(fù)雜，原料及軟膏現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失有關(guān)物質(zhì)，考察有關(guān)物質(zhì)，同時(shí)進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，查清雜質(zhì)來源及產(chǎn)生原因，分析雜質(zhì)結(jié)構(gòu)有無遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)，從源頭控制雜質(zhì)。結(jié)合水活度、抑菌劑含量、抑菌效力、酸堿度、有關(guān)物質(zhì)及雜質(zhì)譜分析測定結(jié)果與分析，對處方設(shè)計(jì)的合理性進(jìn)行評價(jià)。

（1）水活度 采用Aqualab-4TE型水分活度儀，測定條件：25 ℃。樣品前測定，首先取水活度的標(biāo)準(zhǔn)溶液0.500、0.760、0.920、0.984和1.000 aw對儀器的準(zhǔn)確性進(jìn)行驗(yàn)證，每個標(biāo)準(zhǔn)溶液的水活度讀數(shù)均需要在標(biāo)準(zhǔn)值的±0.003 aw范圍。然后測定29批次國抽樣品水活度，每批平行測定3次，取平均值。

（2）抑菌劑含量 建立HPLC法同時(shí)測定羥苯甲酯、羥苯乙酯和羥苯丙酯3種常用尼泊金酯類抑菌劑含量。采用Kromasil 100-5 C18色譜柱（5 μm，4.6 mm×250 mm）；流動相A為冰乙酸-水（1：87），流動相B為乙腈，梯度洗脫，見表1；流速1.0 mL/min；柱溫30 ℃；進(jìn)樣量20 μL；檢測波長260 nm。

（3）抑菌效力 參考ChP2020四部通則1121抑菌效力檢查法[8]，以2種細(xì)菌：金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌，2種真菌：白念珠菌、黑曲霉作為試驗(yàn)菌種，分別設(shè)置2、7、14和28 d這4個時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。選取有代表性的5批次國抽樣品和對照樣品進(jìn)行抑菌效力研究，并對處方量的抑菌劑羥苯乙酯和羥苯甲酯的抑菌效力進(jìn)行比較。

（4）酸堿度 取樣品，采用pH計(jì)直接測定其pH值。

（5）有關(guān)物質(zhì) 參考USP現(xiàn)行版磺胺嘧啶含量測定色譜條件[9]及相關(guān)文獻(xiàn)[10]，建立HPLC法同時(shí)測定磺胺嘧啶鋅軟膏及原料有關(guān)物質(zhì)。采用Kromasil 100-5 C18色譜柱（5 μm，4.6 mm×250 mm）；流動相A為冰乙酸-水（1：87， V/V），流動相B為乙腈，梯度洗脫，見表2；流速1.0 mL/min；柱溫35 ℃；進(jìn)樣量20 μL；檢測波長260 nm。

（6）雜質(zhì)譜分析 結(jié)合磺胺嘧啶鋅原料的合成路線、降解途徑、磺胺嘧啶鋅軟膏的生產(chǎn)工藝對雜質(zhì)譜進(jìn)行分析；對比磺胺嘧啶鋅軟膏、原料、原料的起始物料磺胺嘧啶、輔料羥苯乙酯及空白基質(zhì)色譜圖，分析雜質(zhì)來源；采用雙三元二維液相色譜—Q Exactive Plus高分辨質(zhì)譜對軟膏和原料中檢出的雜質(zhì)進(jìn)行確證與結(jié)構(gòu)推斷。

2.2.2 有效性

磺胺嘧啶鋅軟膏標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)29批次國抽樣品中，5批次有團(tuán)聚物，為考察團(tuán)聚物是否影響藥效，分析團(tuán)聚物成分；本品為混懸型軟膏，原料的晶型和粒度會影響其在基質(zhì)內(nèi)的分布狀態(tài)和藥效發(fā)揮，考察原料晶型與粒度分布；根據(jù)原料晶型與粒度分布測定結(jié)果，結(jié)合軟膏生產(chǎn)工藝分析團(tuán)聚物形成原因；同時(shí)為考察藥物釋放程度，進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)；軟膏的黏稠度影響涂布延展性，間接影響療效，考察錐入度。

（1）團(tuán)聚物成分分析 分別取有團(tuán)聚物的樣品與無團(tuán)聚物樣品進(jìn)行比較，目視團(tuán)聚物為白色點(diǎn)狀物，見圖1。采用顯微鏡法、HPLC法對團(tuán)聚物成分進(jìn)行分析。

（2）原料粒度分布 采用顯微鏡法測定原料粒度，光散射法（激光粒度儀）測定原料粒度分布。

（3）原料晶型 分別采用紅外分光光度法（IR）與粉末X-射線衍射法（PXRD）測定原料紅外光譜圖與X-射線衍射圖，分析其晶型。

（4）團(tuán)聚物形成原因 根據(jù)原料晶型與粒度分布測定結(jié)果，同時(shí)模擬軟膏生產(chǎn)工藝，考察原料在軟膏水相（甘油和水混合）中分散情況，并結(jié)合企業(yè)調(diào)研情況分析團(tuán)聚物形成原因。

（5）體外釋放試驗(yàn) 從29批次國抽樣品中選取不同剩余有效期，且有代表性的14批次樣品與1批次對照樣品，采用Franz擴(kuò)散池法，體外釋放試驗(yàn)條件：擴(kuò)散池為帶有標(biāo)準(zhǔn)開帽式毛玻璃樣表面的擴(kuò)散池系統(tǒng)，注入孔直徑為15 mm；人工膜為MCE膜（直徑25 mm，0.45 ?m），膜面積1.77 cm2；接受液介質(zhì)為0.1 mol/L鹽酸溶液；接收液介質(zhì)溫度為32 ℃；接收液介質(zhì)體積為7 mL；攪拌速率為250 r/min。分別在0.5、1、2、4、5和6 h取出全部接收液，采用新建磺胺嘧啶鋅軟膏含量測定HPLC方法測定接收液中磺胺嘧啶含量，并分別換算為磺胺嘧啶鋅或磺胺嘧啶銀含量，每批樣品測定3次，取平均值計(jì)算不同取樣時(shí)間藥物累積釋放量，考察磺胺嘧啶鋅軟膏批間釋放差異，重點(diǎn)關(guān)注團(tuán)聚物是否影響磺胺嘧啶鋅釋放，比較磺胺嘧啶鋅軟膏與對照樣品釋放差異，并分析導(dǎo)致釋放差異的因素。

（6）錐入度 采用ChP2020年版四部通則0983錐入度測定法[11]，取樣品適量小心裝滿樣品杯，采用震動法除去可能混入的氣泡，在（25±0.5） ℃環(huán)境下放置24 h后，用Ⅲ號椎體進(jìn)行測定，每批次樣品平行測定3份，取平均值，并根據(jù)計(jì)算公式換算為Ⅰ號椎體錐入度推測值。

2.2.3 穩(wěn)定性

磺胺嘧啶鋅軟膏為油/水兩相的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，基于藥品全生命周期質(zhì)量控制，根據(jù)ChP2020四部9001原料藥物與軟膏穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則[12]，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和3個月加速試驗(yàn)，考察其穩(wěn)定性。同時(shí)本品有效期3年，包材為聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合藥用軟膏管，處方中水分占比52%，貯藏期間，水分揮發(fā)影響產(chǎn)品穩(wěn)定性和質(zhì)量，考察包材阻隔性。

（1）影響因素試驗(yàn) 取國抽樣品與調(diào)研收集樣品各1批次，除去外包裝，分別在高溫（40 ℃）、高濕（飽和硝酸鉀溶液，相對濕度92.5%，25 ℃）與光照（4500±500） Lx下放置相應(yīng)天數(shù)，考察高溫、高濕與強(qiáng)光照射條件對樣品的性狀、粒度、酸堿度、水活度、有關(guān)物質(zhì)、羥苯乙酯和磺胺嘧啶鋅含量等指標(biāo)的影響。

（2）加速試驗(yàn) 取調(diào)研收集樣品1批次，除去外包裝，在溫度30 ℃、相對濕度65%條件下放置3個月，分別在0、1、2、3月4個時(shí)間點(diǎn)取樣，以樣品的性狀、粒度、酸堿度、水活度有關(guān)物質(zhì)、錐入度、羥苯乙酯和磺胺嘧啶鋅含量與含量均勻性為指標(biāo)，考察樣品穩(wěn)定性，為其處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸和貯存提供必要資料。

（3）包材阻隔性 參考國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)（2015）YBB00252005-2015聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合藥用軟膏管[13]，采用GB/T31355-2014 包裝件和容器水蒸氣透過性測試方法紅外傳感器法[14]測定軟膏管水蒸氣透過率；采用GB/T31354-2014 包裝件和容器氧氣透過性測試方法庫侖計(jì)檢測法[15]測定軟膏管氧氣透過率；采用《中國藥典》2020年版四部通則4010水蒸氣透過量測定法第一法重量法2減重法[16]測定軟膏管水蒸氣透過量；對調(diào)研收集1批次包材的阻隔性能進(jìn)行考察。

2.2.4 質(zhì)量可控性

從軟膏和原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及近紅外建模3方面進(jìn)行研究。目前，國外藥典均未收載該品種原料和制劑。

（1）軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

①鑒別 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)鑒別試驗(yàn)樣品前處理產(chǎn)生的沉淀量少，無法按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的沉淀取樣量進(jìn)行化學(xué)鑒別試驗(yàn)，通過優(yōu)化樣品前處理方式進(jìn)行修訂。

②含量測定 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)為永停滴定法，因基質(zhì)易黏附于鉑片電極，使電極靈敏度降低，試驗(yàn)中需經(jīng)常清洗電極。同時(shí)空白基質(zhì)消耗滴定液，干擾測定。參考USP現(xiàn)行版磺胺嘧啶含量測定方法[9]和相關(guān)文獻(xiàn)[17]，建立專屬性強(qiáng)的HPLC法，并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，色譜條件見“2.2.1（2）”項(xiàng)下。

（2）原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

①有關(guān)物質(zhì) 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)缺失與安全性相關(guān)的有關(guān)物質(zhì)，建立專屬性強(qiáng)、靈敏度高的HPLC法，色譜條件見“2.2.1（5）”項(xiàng)下。測定調(diào)研收集3批次原料有關(guān)物質(zhì)，有效控制雜質(zhì)量。

②鋅含量 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)缺失與有效性相關(guān)的鋅含量測定，磺胺嘧啶鋅中鋅作為主藥的組成部分，對藥物的療效起著至關(guān)重要的作用，燒傷患者體內(nèi)會大量喪失鋅，磺胺嘧啶鋅可補(bǔ)償鋅損失[18]，從而增強(qiáng)機(jī)體抵抗感染能力，使其具有控制感染與促進(jìn)愈合的雙重功能。參照《中國藥典》2000年版（ChP2000）二部磺胺嘧啶鋅含量測定“鋅”項(xiàng)下方法[19]，建立絡(luò)合滴定法測定原料中鋅含量，該法與上述ChP2000中測定方法一致，但滴定度不同，該法滴定度為每1 mL乙二胺四醋酸二鈉定液（0.05 mol/L）相當(dāng)于3.27 mg的鋅，計(jì)算鋅含量。

（3）近紅外建模 采用MPA型傅立葉變換近紅外光譜儀，積分球模式，將樣品置入近紅外專用22 mm玻璃管采集NIR光譜。

①近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?采集29批次國抽樣品和3批次調(diào)研收集樣品共192張?jiān)脊庾V，采用一階導(dǎo)數(shù)+矢量歸一化進(jìn)行預(yù)處理，平滑點(diǎn)：13個，譜段為9087.6～7760.7 cm-1、6356.7～4165.8 cm-1。參考光譜數(shù)量不少于20張，CI（一致性指數(shù)）限度設(shè)置為5，建立一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?。同時(shí)采集1批次調(diào)研收集樣品、1批次對照樣品和1批次克霉唑乳膏對所建一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行驗(yàn)證。

②近紅外定量模型 取全部29批次國抽樣品建立定量模型，使用OPUS軟件進(jìn)行自動優(yōu)化并結(jié)合手動修改得到譜段范圍及預(yù)處理方法。再用所建模型對29批次國抽樣品進(jìn)行測定，對預(yù)測結(jié)果與所建HPLC法樣品含量測定結(jié)果進(jìn)行比較，并采用交叉驗(yàn)證方法來判斷模型的準(zhǔn)確度和穩(wěn)健性，計(jì)算得到R2、RMSECV、最小偏差和最大偏差。

3 結(jié)果與討論

3.1 法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，29批次國家藥品抽檢樣品均符合規(guī)定，合格率100%。對與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的主要檢驗(yàn)項(xiàng)目如粒度、裝量和含量測定結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3.1.1 粒度

29批次國抽樣品粒度測定結(jié)果為均小于180 ?m。

3.1.2 裝量

29批次國抽樣品裝量批內(nèi)5支RSD為0.25%～4.64%，其中標(biāo)示裝量為15與20 g的樣品各有2批次裝量批內(nèi)5支RSD大于3.0%，表明A企業(yè)需關(guān)注樣品灌裝工藝穩(wěn)定性，見圖2。

3.1.3 含量測定

29批次國抽樣品含量結(jié)果為4.98%～5.39%，均值為5.26%，（標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：含量應(yīng)為4.50%～5.50%），均無低限投料情況，含量測定箱式圖表明從2020年至2022年，樣品含量有逐年提高的趨勢，見圖3。

3.2 探索性研究

3.2.1 安全性

（1）水活度 采用“2.2.1（1）”方法測定29批次國抽樣品水活度，測定結(jié)果為0.9581～0.9632 ，平均值為0.961，RSD為0.2%，表明磺胺嘧啶鋅軟膏水活度適宜大部分微生物生長，需加合適的抑菌劑阻止自身及環(huán)境微生物的生長繁殖。

（2）抑菌劑含量 采用“2.2.1（2）”方法測定29批次國抽樣品和3批次調(diào)研收集樣品中抑菌劑含量。新建HPLC方法經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證可準(zhǔn)確測定軟膏中抑菌劑含量，測定結(jié)果為：32批次均未檢出羥苯甲酯和羥苯丙酯，表明A企業(yè)未添加處方外的抑菌劑羥苯甲酯和羥苯丙酯；32批次羥苯乙酯含量為95.4%～131.8%，平均值為102.9%，RSD為11.3%，頻數(shù)分布圖顯示其含量呈左偏分布，表明其含量多數(shù)小于100%，見圖4 ；29批次國抽樣品羥苯乙酯含量箱式圖顯示有5批羥苯乙酯含量在124%～131%之間，超過擬定限度80%～120%上限，合格率為82.8%，提示A企業(yè)應(yīng)關(guān)注羥苯乙酯投料量準(zhǔn)確性，見圖5；由SPSS 25.0軟件進(jìn)行相關(guān)性分析，Sig.雙尾為0.266>0.05，表明羥苯乙酯含量與樣品剩余有效期不相關(guān)，表明貯存期間羥苯乙酯較穩(wěn)定，不易降解；參考?xì)W盟委員會第1004/2014號委員會條例[20]化妝品中羥苯酯類抑菌劑單酯限量為0.4%，建議A企業(yè)關(guān)注羥苯乙酯添加量的合理性。

（3）抑菌效力 采用“2.2.1（3）”方法測定有代表性的5批次國抽樣品和1批次對照樣品抑菌效力。結(jié)果參照ChP2020四部通則1121抑菌效力檢查法[8]，5批次國抽樣品抑菌效力對細(xì)菌達(dá)到A級標(biāo)準(zhǔn)，對真菌未達(dá)到B級標(biāo)準(zhǔn)，所用抑菌劑0.5%羥苯乙酯的抑菌效力對細(xì)菌僅達(dá)到B級標(biāo)準(zhǔn)，對真菌未達(dá)到B級標(biāo)準(zhǔn)，表明羥苯乙酯未與磺胺嘧啶鋅起到協(xié)同抑制作用。然而對照樣品對細(xì)菌和真菌抑菌效力均達(dá)到A級標(biāo)準(zhǔn)，其所用抑菌劑為0.3%羥苯甲酯，按磺胺嘧啶鋅軟膏處方和生產(chǎn)工藝，取磺胺嘧啶鋅原料、空白基質(zhì)與0.3%羥苯甲酯制成混合物，其抑菌效力對細(xì)菌達(dá)到A級標(biāo)準(zhǔn)，對真菌達(dá)到B級標(biāo)準(zhǔn)。提示A企業(yè)應(yīng)關(guān)注抑菌劑種類，并根據(jù)ChP2020四部通則1121，軟膏中抑菌劑的量應(yīng)為最低有效量的原則，對抑菌效力做進(jìn)一步研究，選擇對真菌抑菌效力強(qiáng)的抑菌劑。

（4）酸堿度 采用“2.2.1（4）”方法測定29批次國抽樣品和3批次調(diào)研收集樣品pH值，結(jié)果為32批次樣品pH值為6.5～6.9，均值6.7，RSD為1.5%，酸堿度接近中性，對皮膚刺激性較小，表明磺胺嘧啶鋅軟膏酸堿度適宜；同時(shí)此中性條件下，處方中的抑菌劑羥苯乙酯不易降解，有利于樣品貯藏期間羥苯乙酯穩(wěn)定；參考USP現(xiàn)行版磺胺嘧啶銀乳膏[21]，擬定磺胺嘧啶鋅軟膏pH值限度為4.0～7.0，29批次國抽樣品pH值均在擬定限度范圍內(nèi)，合格率100.0%。

（5）有關(guān)物質(zhì) 采用“2.2.1（5）”方法測定29批次國抽樣品、3批次調(diào)研收集樣品及3批次原料有關(guān)物質(zhì)。結(jié)果磺胺嘧啶鋅軟膏共檢出10個雜質(zhì)，單雜含量小于0.08%，總雜含量小于0.3%；原料檢出7個雜質(zhì)，單雜含量小于0.04%，總雜含量小于0.2%；磺胺嘧啶鋅軟膏和原料中雜質(zhì)含量均較低。

（6）雜質(zhì)譜分析

①雜質(zhì)來源分析 通過對比磺胺嘧啶鋅軟膏、原料、原料起始物料磺胺嘧啶、輔料羥苯乙酯、空白基質(zhì)色譜圖，見圖6，分析磺胺嘧啶鋅軟膏中檢出的10個雜質(zhì)來源，其中7個雜質(zhì)，即雜質(zhì)1、雜質(zhì)4～9與磺胺嘧啶鋅原料及原料起始物料磺胺嘧啶雜質(zhì)種類相同；2個雜質(zhì)，即雜質(zhì)2和雜質(zhì)10與輔料羥苯乙酯雜質(zhì)種類相同。

取處方量的羥苯乙酯與甘油充分混勻后按軟膏生產(chǎn)工藝加熱，比較輔料羥苯乙酯、甘油、羥苯乙酯和甘油混合溶液加熱前與加熱后色譜圖，見圖7 ，結(jié)果羥苯乙酯與甘油混合后經(jīng)加熱產(chǎn)生雜質(zhì)3，同時(shí)雜質(zhì)2和雜質(zhì)10加熱后峰面積較加熱前略有增大。

通過對比色譜圖，分析雜質(zhì)來源，并對雜質(zhì)進(jìn)行歸屬，見表3，軟膏中7個雜質(zhì)來源于原料，有必要嚴(yán)格控制原料中雜質(zhì)；總雜含量軟膏比原料高0.1%，分析為軟膏比原料多檢出雜質(zhì)2、雜質(zhì)3和雜質(zhì)10，表明在軟膏生產(chǎn)過程中產(chǎn)生此3個雜質(zhì)，有必要加強(qiáng)軟膏生產(chǎn)過程控制，減少雜質(zhì)產(chǎn)生。

②雜質(zhì)確證與結(jié)構(gòu)推斷? 查閱文獻(xiàn)資料[22-24]，并結(jié)合磺胺嘧啶鋅原料的合成路線、降解途徑、磺胺嘧啶鋅軟膏的軟膏生產(chǎn)工藝及雜質(zhì)來源分析；采用雙三元二維液相色譜—Q Exactive Plus高分辨質(zhì)譜對檢出的10個雜質(zhì)進(jìn)行確證與結(jié)構(gòu)推斷，確證雜質(zhì)1為磺胺，雜質(zhì)2為對羥基苯甲酸，雜質(zhì)4為N-乙?；前粪奏ぃ煌茢嚯s質(zhì)3為羥苯乙酯和甘油混合加熱后反應(yīng)產(chǎn)生的對羥基苯甲酸單甘油酯，同時(shí)推斷雜質(zhì)5～10結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)式見圖8，經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)[25-27]，與常見的遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較，本品中檢出10種雜質(zhì)均不含遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)。

3.2.2 有效性

（1）團(tuán)聚物成分分析 分別挑取同1批次國抽樣品中團(tuán)聚物和無團(tuán)聚物部分涂布于載玻片上，覆以蓋玻片，立即在400倍顯微鏡下檢視，見圖9。結(jié)果團(tuán)聚物中布滿磺胺嘧啶鋅晶體，結(jié)合企業(yè)調(diào)研情況，初步認(rèn)為團(tuán)聚物為磺胺嘧啶鋅。另采用新建的軟膏含量測定HPLC方法，分別取相同稱樣量的團(tuán)聚物和無團(tuán)聚物制備成溶液，比較兩種溶液色譜圖中磺胺嘧啶峰面積，結(jié)果團(tuán)聚物中磺胺嘧啶峰面積大于無團(tuán)聚物部分，進(jìn)一步證明團(tuán)聚物為磺胺嘧啶鋅。

（2）原料粒度分布 采用光散射法測定原料粒度分布，激光粒度儀測定3批次調(diào)研收集原料，d（0.9）為28～37 ?m，利于藥物吸收；D[3，2]1批為11 ?m，2批為7 ?m，表明原料批次間粒徑有差異。采用顯微鏡法觀察該3批次原料粒度，結(jié)果3批次中，1批次粒徑大的原料粒子分布均勻，2批次粒徑小的原料粒子有團(tuán)聚現(xiàn)象，見圖10，提示企業(yè)關(guān)注原料粒徑。

（3）原料晶型 采用紅外光譜法測定3批次調(diào)研收集原料紅外光譜圖均與磺胺嘧啶鋅對照圖譜（光譜集573圖）[28]一致，表明為同一晶型。采用粉末X-射線衍射（PXRD）法測定該3批次原料，結(jié)果原料衍射峰均為銳峰，表明為結(jié)晶型粉末；衍射峰數(shù)量和位置均一致，表明為同一晶型。但3批次原料衍射峰強(qiáng)度有差異，其中1批次粒徑大的原料衍射峰強(qiáng)度高，2批次粒徑小的原料衍射峰強(qiáng)度低，表明原料批次間有差異。

（4）團(tuán)聚物形成原因 根據(jù)原料粒度分布與晶型測定結(jié)果，結(jié)合企業(yè)調(diào)研和軟膏生產(chǎn)工藝，分析軟膏中團(tuán)聚物形成原因?yàn)榱叫〉脑贤度胨嗳芙夤藓蟛灰追稚ⅲ蛉肴榛抻治闯浞謹(jǐn)噭?，被基質(zhì)包裹形成團(tuán)聚物。提示企業(yè)關(guān)注原料粒徑和軟膏生產(chǎn)過程控制。目前，企業(yè)已通過改善軟膏生產(chǎn)過程控制，避免軟膏中團(tuán)聚現(xiàn)象發(fā)生。

（5）體外釋放試驗(yàn) 采用“2.2.2（5）”中方法對有代表性的14批次國抽樣品和1批次對照樣品進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)，并以取樣時(shí)間為橫坐標(biāo)，單位面積藥物累積釋放百分率為縱坐標(biāo)繪制釋放曲線，見圖11，結(jié)果為6 h累積釋放百分率：有團(tuán)聚物5批次為2.26%/cm2～3.34%/cm2，無團(tuán)聚物9批次為3.62%/cm2 ～5.62%/cm2，表明團(tuán)聚物對藥物釋放有影響，提示企業(yè)關(guān)注軟膏生產(chǎn)過程控制。對照樣品6 h累積釋放百分率為14.17%/cm2，高于磺胺嘧啶鋅軟膏，提示企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)，提高釋放率，改善有效性。

（6）錐入度 采用“2.2.2（6）”中方法測定29批次國抽樣品、3批次調(diào)研收集樣品及1批次對照樣品錐入度，結(jié)果32批次樣品錐入度值為178～212，對照樣品為351，表明磺胺嘧啶鋅軟膏黏稠度高于對照樣品，涂布延展性較差，提示企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)，降低產(chǎn)品黏稠度。

3.2.3 穩(wěn)定性

（1）影響因素試驗(yàn) 在高溫、高濕及強(qiáng)光照射條件下，軟膏的性狀無變化，未發(fā)現(xiàn)油水分離現(xiàn)象，其粒度、酸堿度、水活度、有關(guān)物質(zhì)、羥苯乙酯和磺胺嘧啶鋅含量均無顯著變化。

（2）加速試驗(yàn) 在溫度30 ℃、相對濕度65%條件下放置3個月，軟膏的性狀無變化，未發(fā)現(xiàn)油水分離現(xiàn)象，其粒度、酸堿度、水活度、有關(guān)物質(zhì)、均勻性、羥苯乙酯和磺胺嘧啶鋅含量、錐入度等均無顯著變化。

上述影響因素和3個月加速試驗(yàn)結(jié)果均表明磺胺嘧啶鋅軟膏穩(wěn)定，在陰涼（20 ℃以下）貯藏條件下可以保證藥品有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定。

（3）包材阻隔性 國標(biāo)方法測定軟膏管水蒸氣透過率為0.00011 g/d，氧氣透過率為0.013 cm3/d，推算磺胺嘧啶鋅軟膏3年有效期內(nèi)水蒸氣透過量為0.12 g；藥典方法測定軟膏管水蒸氣透過量為0.006%；表明A企業(yè)所使用的包材（聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合藥用軟膏管）阻隔性能良好，可防止有效期內(nèi)樣品水分揮發(fā)，以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定。

3.2.4 質(zhì)量可控性

（1）磺胺嘧啶鋅軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

①鑒別 現(xiàn)行軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別試驗(yàn)，樣品前處理方法為加入稀鹽酸200 mL使磺胺嘧啶鋅溶解，磺胺嘧啶鋅濃度約為2.5 mg/mL，再取15 mL（相當(dāng)于磺胺嘧啶鋅37.5 mg）進(jìn)行后續(xù)處理生成磺胺嘧啶沉淀，理論上沉淀物量為33 mg，無法按標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的沉淀取樣量0.05和0.1 g進(jìn)行化學(xué)鑒別反應(yīng)，探索性研究發(fā)現(xiàn)將稀鹽酸加入量減至20 mL，沉淀量顯著增加，可滿足化學(xué)鑒別反應(yīng)沉淀取樣量，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別項(xiàng)需修訂。

②含量測定 采用“2.2.4（1）”軟膏含量測定中新建HPLC法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，方法學(xué)各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求，可準(zhǔn)確測定磺胺嘧啶鋅軟膏及原料中磺胺嘧啶鋅含量。HPLC法測定29批次國抽樣品、3批次調(diào)研收集樣品含量為4.88%～5.24%（按標(biāo)示量計(jì)算為97.6%～104.8%），現(xiàn)行軟膏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為永停滴定法，32批次樣品含量為4.98%～5.39%（按標(biāo)示量計(jì)算為99.6%～107.8%）。對2種方法含量測定結(jié)果進(jìn)行比較，永停滴定法由于基質(zhì)消耗滴定液，比HPLC法平均偏高3%（按標(biāo)示量計(jì)算）。采用SPSS 25.0軟件對2種方法含量測定結(jié)果進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)，P=0，<0.05，表明HPLC法與永停滴定法含量測定結(jié)果有顯著性差異。經(jīng)企業(yè)調(diào)研，A企業(yè)按100%投料，新建HPLC法，低中高3個濃度水平的平均回收率為99.94%，其含量測定結(jié)果更接近實(shí)際投料量，更能準(zhǔn)確反映磺胺嘧啶鋅軟膏真實(shí)含量，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法需修訂。

（2）磺胺嘧啶鋅質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

①有關(guān)物質(zhì) 采用“2.2.4（2）”原料有關(guān)物質(zhì)中新建HPLC法測定3批次調(diào)研收集原料有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果原料檢出雜質(zhì)7個，單雜%小于0.04%，總雜%小于0.2%，雜質(zhì)含量較低。

②鋅含量 采用“2.2.4（2） ”鋅含量中方法，經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證，該方法準(zhǔn)確度高，專屬性強(qiáng)，可有效控制鋅含量，結(jié)果測定3批次調(diào)研收集原料中鋅含量為11.3%～11.8%。根據(jù)測定結(jié)果及磺胺嘧啶鋅分子式（C20H18N8O4S2Zn·2H2O），分子量為599.94，Zn分子量為65.38，按磺胺嘧啶鋅無水物計(jì)算，Zn占比為11.59%，擬定限度為11.0%～12.2%（相當(dāng)于理論量的95%～105%）。3批次原料鋅含量均在擬定限度范圍內(nèi)，表明原料合成時(shí)鋅完全與磺胺嘧啶結(jié)合。

③含量測定 采用原料現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)永停滴定法與新建軟膏含量HPLC法同時(shí)測定3批次調(diào)研收集原料含量，結(jié)果2種方法測定3批次原料含量結(jié)果基本一致。采用SPSS25.0軟件對2種方法含量測定結(jié)果進(jìn)行配對樣本t檢驗(yàn)，Sig.雙尾為0.35>0.05，表明2種方法含量測定結(jié)果無顯著性差異。分析現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)永停滴定法因不受基質(zhì)影響，方法專屬性好，滴定終點(diǎn)明顯，準(zhǔn)確度高，無須修訂。

（3）近紅外建模

①近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?采用“2.2.4（3）”中近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ头椒?，結(jié)果驗(yàn)證用1批次調(diào)研收集磺胺嘧啶鋅軟膏的6張光譜的CI值在5以內(nèi)，表明為同一品種；1批次對照樣品的3張光譜的CI值在45～50之間，表明為不同品種；1批次克霉唑乳膏的3張光譜的CI值在55～60之間，遠(yuǎn)大于5，亦表明為不同品種。以上驗(yàn)證結(jié)果均表明所建近紅外一致性檢驗(yàn)?zāi)Ｐ涂捎行^(qū)分磺胺嘧啶鋅軟膏和非磺胺嘧啶鋅軟膏。

②近紅外定量模型 采用“2.2.4（3）”中近紅外定量模型方法，經(jīng)交叉驗(yàn)證計(jì)算得到R2為81.09，RMSECV為0.05，所建立近紅外定量模型預(yù)測結(jié)果與HPLC含量測定結(jié)果接近，最小偏差為0.0007，最大偏差為0.12，可用于本品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制。

（4）劑型名稱

根據(jù)磺胺嘧啶鋅軟膏處方，基質(zhì)為O/W乳劑型基質(zhì)，乳化劑為聚山梨酯80；其生產(chǎn)工藝為水相、油相分別經(jīng)加熱滅菌后再混合乳化、灌封制得，按照中國藥典2020年版四部通則0109軟膏劑與乳膏劑表述，建議劑型名稱修訂為乳膏劑。

（5）說明書問題

磺胺嘧啶鋅軟膏說明書“包裝”表述為“鋁塑復(fù)合管”，實(shí)際為“聚乙烯/鋁/聚乙烯復(fù)合藥用軟膏管”，包裝材質(zhì)不符合國家食品藥品監(jiān)督管理局第24號令《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[29]，建議對說明書中包裝材質(zhì)進(jìn)行規(guī)范化表述。

4 總結(jié)

采取法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)合探索性研究對磺胺嘧啶鋅軟膏的質(zhì)量現(xiàn)狀進(jìn)行綜合評價(jià)。按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，29批次國抽樣品法定檢驗(yàn)合格率100%，探索性研究合格率82.8%，因此產(chǎn)品總體質(zhì)量為一般。探索性研究提示磺胺嘧啶鋅軟膏和原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有待提高；建議企業(yè)優(yōu)化處方設(shè)計(jì)，關(guān)注原料質(zhì)量與軟膏生產(chǎn)過程控制，從而全面提高產(chǎn)品質(zhì)量；同時(shí)建議將劑型名稱修訂為乳膏劑，并對說明書中包裝材質(zhì)進(jìn)行規(guī)范化表述。

參 考 文 獻(xiàn)

馬忠敏， 常東明， 岳蘇華， 等. 磺胺嘧啶鋅對實(shí)驗(yàn)性燒傷的作用[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 1989， （2）： 79-82.

楊美華. 磺胺嘧啶鋅軟膏治療518例燒傷創(chuàng)面的應(yīng)用體會[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生， 2006， （14）： 2183-2184.

常東明， 馬忠敏， 王素琴， 等. 愈合靈（磺胺嘧啶鋅）的毒理研究[J]. 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)， 1986， （3）： 13-16.

中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會. 衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)[S]. （1993年版）. 北京： 中華人民共和國衛(wèi)生部藥典委員會， 1993： X2-51.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2015年版二部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2015： 1559.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版二部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 1843.

International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use （ICH） . pharmaceutical development.Q8[S]. 2005： 1-19.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版四部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 176-177.

USP-NF Online[EB/OL]. [2022-11-29]. https： //doi. usp. org/USPNF/USPNF_M78900_05_01. html.

李少杰， 楊淑先， 王立萍. HPLC測定磺胺嘧啶鋅軟膏中的有關(guān)物質(zhì)[J]. 華西藥學(xué)雜志， 2015， 30（5）： 615-616.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版四部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 147-148.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版四部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 457-460.

中國食品藥品檢定研究院. 國家藥包材標(biāo)準(zhǔn)[S]. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2015： 263-265.

國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委會. 國家標(biāo)準(zhǔn)[S/OL]. GB/T 31355-

2014.? https： //std. samr. gov. cn/search/std？q=GB%2FT

31355-2014.

國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委會. 國家標(biāo)準(zhǔn)[S/OL]. GB/T 31354-

2014. https： //std. samr. gov. cn/search/std？q=GB%2FT

31354-2014.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2020年版四部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2020： 381-383.

徐桂清， 于剛， 李偉， 等. 磺胺嘧啶鋅的HPLC測定[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志， 2003， （12）： 41-42.

郭振榮， 李利根， 李烽. 重視燒傷后補(bǔ)鋅， 促進(jìn)創(chuàng)面愈合[J]. 中華燒傷雜志， 2001， （4）： 202-203.

國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典[S]. （2000年版二部）. 北京： 中國醫(yī)藥科技出版社， 2000： 1051.

Official Journal of the European Union. Commission Regulation（EU） No 1004/2014 of 18 September 2014 amending Annex V to Regulation （EC） No 1223/2009 of the European Parliament and of the Council on cosmetic products[EB/OL]. [2014-09-26]. https：//eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/？uri=CELEX%3A32014R1004&qid=1700313709254.

USP-NF Online[EB/OL]. [2022-11-29].? https： //doi. org/10. 31003/USPNF_M78970_01_01.

陳國亮， 李劍， 楊麗娜. 鹵代水解法合成對羥基苯甲酸單甘油酯[J]. 應(yīng)用化工， 2016， 45（6）： 1092-1095.

李璐， 廖乃英. UPLC-QTOF-MS鑒定磺胺嘧啶原料藥的有關(guān)物質(zhì)[J]. 藥物分析雜志， 2019， 39（12）： 2148-2156.

汪茂田， 李偉， 戴新志. 磺胺嘧啶鋅的結(jié)構(gòu)[J]. 中國藥學(xué)雜志， 1988， （9）： 551.

萬君玥， 陳華， 尹婕. 化學(xué)藥品中雜質(zhì)的基因毒性評估策略以及相關(guān)分析方法研究進(jìn)展[J]. 藥物分析雜志， 2022， 42（4）： 557-571.

馬磊， 馬玉楠， 陳震， 等. 遺傳毒性雜質(zhì)的警示結(jié)構(gòu)[J]. 中國新藥雜志， 2014， 23（18）： 2106-2111.

ICH辦公室. ICH指導(dǎo)原則：M7 Genotoxic Impurities 遺傳毒性雜質(zhì)[EB/OL]. [2014-06-23].? https： //www. cde. org. cn/ichWeb/guideIch/toGuideIch/4/1.

國家藥典委員會. 藥品紅外光譜集[S]（第一卷1995）. 北京： 化學(xué)工業(yè)出版社， 1995： 光譜號573.

國家藥品監(jiān)督管理局. 法規(guī)文件： 藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局令第24號）[EB/OL]. [2006-03-15]. https： //www. nmpa. gov. cn/yaopin/ypfgwj/ypfgbmgzh/20060315010101975. html.