王希冉

太原市中心醫(yī)院藥劑科，山西太原 030001

Graves’病屬于自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中Graves’眼病的發(fā)病率為25%～50%[1]，眼部活動受限、視力下降等癥狀嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。短療程大劑量的靜脈給予甲潑尼龍通常被稱為激素沖擊療法，是目前用于中重度甲狀腺相關(guān)性眼病（Graves’Ophthalmopathy，GO）患者的首選治療方法，其療效和耐受性顯著優(yōu)于口服給藥[2]。糖皮質(zhì)激素是胰島素的反調(diào)節(jié)激素，可拮抗胰島素的降糖作用，具有升高血糖的作用[3]。糖尿病患者由于本身的細(xì)胞代謝受損狀態(tài)以及藥物的代謝動力學(xué)影響，其血糖升高的特點(diǎn)不同于非糖尿病患者。因此，對于行激素沖擊治療的糖尿病患者而言，如何有效、平穩(wěn)的控制血糖是一個廣泛關(guān)注的難點(diǎn)。

1 一般資料

患者，男，46歲，因“心悸1年余，雙側(cè)眼球突出3月余”于2021年11月27日收入內(nèi)分泌科，于2021年12月5日出院，共住院9 d。

病史：患者于2020年無明顯誘因出現(xiàn)心悸，伴多食、易饑，主餐之間常需加餐或加零食，伴手抖，腹瀉，1個月內(nèi)體重下降7 kg左右。因癥狀持續(xù)于2021年1月于外院就診，診斷“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”，給予甲巰咪唑20 mg口服3次/d，美托洛爾47.5 mg口服1次/d，利可君40 mg口服3次/d等治療后癥狀明顯緩解。2021年8月自覺雙側(cè)眼球突出，以左側(cè)為甚，逐漸出現(xiàn)畏光、流淚、視物模糊、復(fù)視、眼球活動受限等癥狀，于外院給予妥布霉素地塞米松滴眼液局部治療，眼部癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步診治醫(yī)院就診，門診以“甲狀腺相關(guān)性眼病”收入院。患者自甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀緩解后體重逐漸增加，近半年增加5 kg左右，目前精神狀態(tài)良好，體重?zé)o明顯變化，其余無異常。

既往病史：今2021年1月查空腹靜脈血糖6.7 mmol/L，糖化血紅蛋白7.4%，未進(jìn)一步治療。否認(rèn)其他疾病史及食物藥物過敏史。

體格檢查：體溫36.4℃，脈搏90次，呼吸19次，血壓122/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。律 齊，無病理性雜音，眼瞼肥厚，無攣縮，雙側(cè)眼球突出，突出度R 19 mm-103 mm-20 mm L，瞼結(jié)膜充血、無水腫，眼球結(jié)膜無充血，輕度水腫，左側(cè)淚阜腫脹；Stellwag征（-），Joffroy征（-），Von Graefe征（-），Mobeious征（-），右側(cè)眼球向上活動受限；雙側(cè)甲狀腺Ⅰ°腫大，質(zhì)軟，無壓痛，未觸及結(jié)節(jié)，無震顫及血管雜音，雙手無細(xì)震顫，雙下肢無脛前黏液性水腫。

輔助檢查包括，尿常規(guī)（2021-11-27）：尿葡萄糖（4+）；生化檢查（2021-11-26）：葡萄糖8.2 mmol/L↑，甲狀腺功能檢查（2021-11-26）：過氧化物酶抗體（TPO-Ab）＞600.00 IU/L↑，甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）46.91 IU/ml，促甲狀腺素受體抗體（TSHR-Ab）3.5 IU/L↑，甲 狀 腺 球 蛋 白0.040 ng/ml↓；三碘甲狀腺原氨酸（T3）4.11 nmol/L↑，血清甲狀腺素（T4）177.50 nmol/L↑，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）12.31 pmol/L↑，血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）34.07 pmol/L↑，超敏促甲狀腺素（TSH）0.01 mIU/L↓?？诜悄土繉?shí)驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）結(jié)果見表1。眼科檢查結(jié)果見表2。核磁共振檢查（五官）：雙眼各眼內(nèi)肌、下直肌肌腹均見增粗，肌腱未見明顯增粗。雙側(cè)眼球突出，大小形態(tài)正常，球內(nèi)及球后未見異常信號影，視神經(jīng)顯示正常?？舯诠琴|(zhì)未見明顯異常。入院診斷：1.甲狀腺相關(guān)性眼?。╝merican thyroid association，ATA 4級；clinical activity score，CAS 4分）；2.甲狀腺功能亢進(jìn)癥Graves’病；3.2型糖尿病。

表1 患者OGTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果（2021-11-28）

表2 眼科檢查結(jié)果

2 治療方法

患者因“心悸1年余，雙側(cè)眼球突出3月余”入院，依據(jù)甲狀腺功能及眼科檢查結(jié)果，診斷甲狀腺相關(guān)性眼?。ˋTA 4級；CAS 4分），給予甲巰咪唑抗甲狀腺功能亢進(jìn)治療，據(jù)患者病史及OGTT結(jié)果，確診2型糖尿病，給予西格列汀二甲雙胍片降糖治療；排除禁忌后，2021年12月1日予患者“甲潑尼龍500 mg+環(huán)磷酰胺0.2 g”沖擊治療3 d，同時予護(hù)胃、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、改善睡眠治療，為緩解患者眼部癥狀，還給予希瑞康100 μg po tid （11月27—29日）補(bǔ)硒治療，在臨床藥師建議下停藥。為對抗激素沖擊治療期間引起的血糖變化，臨床藥師與醫(yī)師探討給藥時間和劑量后，臨時給予門冬胰島素8IU ih（12月1日16∶30）、8IU ih（12月2日16∶30）、10IU ih（12月2日21∶00）、6IU ih（12月3日9∶00）、10IU ih（12月3日16∶30）、10IU ih（12月4日16∶30）。最終患者眼部癥狀得到改善，血糖控制平穩(wěn)后出院。在院期間的血糖譜及具體治療方案見表3～4。

表3 患者住院期間血糖譜（mmol/L）

3 用藥分析及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 硒制劑對于甲狀腺相關(guān)性眼病的分析

Graves’病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，可能與體液、細(xì)胞免疫，細(xì)胞因子的釋放以及氧化應(yīng)激相關(guān)[4]。有研究認(rèn)為Graves’眼病的發(fā)生是甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的外周氧化應(yīng)激從而引起眼眶內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖導(dǎo)致的[5]。因此，硒作為抗氧化劑，從作用機(jī)制上來說可以改善患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)，可能有助于Graves’眼病的癥狀改善。

表4 患者住院期間藥物治療方案

《2016 ETA/EUGOGO指南：Graves眼病的管理》[2]首次將補(bǔ)硒作為推薦治療方案，用于治療輕度GO。本例患者依據(jù)臨床體征及CAS評分，屬于中重度的GO患者，是否適用于補(bǔ)硒治療是一個疑點(diǎn)。有關(guān)于眼眶成纖維細(xì)胞增殖的體外研究[6]表明，對于組織損傷較輕的情況，硒制劑有助于阻止成纖維細(xì)胞的增殖以及促炎性因子的釋放，減慢眼眶成纖維細(xì)胞的增殖速度，而對于組織損傷較嚴(yán)重的情況，硒制劑可能會引起自身抗原擴(kuò)散[7]，不利于GO患者的恢復(fù)。此外，有硒制劑的安全性試驗(yàn)研究[8-9]表明，對于輕度GO患者，補(bǔ)充硒制劑劑量應(yīng)控制在200 μg/d以內(nèi)。結(jié)合本例患者的實(shí)際情況，給予希瑞康膠囊100 μg po tid，臨床藥師認(rèn)為，首先，硒制劑用于中重度GO患者的實(shí)際獲益證據(jù)不足，其次，基于安全性研究結(jié)果，硒制劑的給藥劑量過大，因此建議醫(yī)師停藥，醫(yī)生采納了建議。

3.2 降糖方案的分析

本例患者治療使用的甲潑尼龍為中效糖皮質(zhì)激素，半衰期為18～36 h，作用最強(qiáng)時間是用藥后4～8 h[10]。但由于本例患者日?？诜堤撬幹委?，因此，患者沖擊治療后是否需要給予胰島素，何時給予胰島素，給予多大劑量成為醫(yī)師與臨床藥師的一個最主要關(guān)注點(diǎn)。

咸玉欣等[11-12]研究表明，非糖尿病患者在進(jìn)行甲潑尼龍沖擊治療約6 h后出現(xiàn)血糖峰值，這與激素本身的代謝特點(diǎn)一致。而2型糖尿病患者的血糖達(dá)峰時間推遲至沖擊治療后11 h，血糖水平為晚餐后最高，且血糖值平均高度為未沖擊治療時的2倍左右，無論是接受胰島素還是口服降糖藥的患者在進(jìn)行沖擊治療時應(yīng)給予速效胰島素，有助于減少干擾，控制血糖平穩(wěn)。

結(jié)合本例患者的實(shí)際情況，患者入院時血糖控制不佳，經(jīng)藥物調(diào)整后，11月30的血糖控制基本平穩(wěn)。12月1日起開始行激素沖擊治療，持續(xù)3 d，每日早8時開始輸注甲潑尼龍。按照激素在糖尿病患者體內(nèi)的代謝規(guī)律，推測患者的血糖峰值可能出現(xiàn)在下午6～7時，結(jié)合速效胰島素的起效及達(dá)峰時間，以及患者的血糖值情況，臨床藥師與醫(yī)師討論后決定在12月1日（沖擊第一日）下午16∶30先給予8IU門冬胰島素，以對抗激素引起的血糖升高。此外，密切監(jiān)測患者血糖，患者在沖擊治療第二日（12月2日）晚21時出現(xiàn)血糖升高，血糖值超過20 mmol/L，立刻給予門冬胰島素10U?？紤]到激素在體內(nèi)的代謝及糖尿病患者的血糖延遲效應(yīng)，在結(jié)束沖擊治療后依舊密切監(jiān)測患者血糖，第二天下午（12月4日）16∶30監(jiān)測到血糖的升高趨勢，再次使用了門冬胰島素，最終患者血糖控制平穩(wěn)后出院。

4 討論

4.1 使用硒制劑的必要性

對于GO患者，硒制劑是否可以作為GO患者的常規(guī)補(bǔ)充制劑是目前臨床治療的爭議點(diǎn)。Marcocci等[13]對照研究顯示，病程較短的輕度GO患者，硒補(bǔ)充治療6個月后，眼部癥狀及生活質(zhì)量（QOL）得到顯著改善，停藥12個月后療效仍可維持，而且硒治療降低了輕度GO進(jìn)展為中重度的比例[4]。而對于中、重度的GO患者，仍缺乏相關(guān)的研究證據(jù)。此外，有meta分析表明[13]補(bǔ)硒治療的有效性可能與體內(nèi)硒水平、甲狀腺抗滴度及患者的基因型等個體化因素相關(guān)。

在臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)中，綜合臨床獲益與用藥風(fēng)險，結(jié)合硒制劑的安全性試驗(yàn)研究[4]，對于輕度GO患者，可以給予適量硒制劑，但劑量應(yīng)控制在200 μg/d，療程應(yīng)限制在12個月以內(nèi)。對于中、重度的GO患者，在更有力的證據(jù)出現(xiàn)之前，不建議補(bǔ)充硒制劑。臨床藥師結(jié)合目前的研究現(xiàn)狀及本患者實(shí)際情況，建議醫(yī)生停藥，減輕未知風(fēng)險的同時節(jié)約醫(yī)療成本。

4.2 血糖控制

對于合并2型糖尿病的GO患者在行激素治療時，血糖的控制是臨床治療的難點(diǎn)，有研究認(rèn)為行激素沖擊治療后的血糖峰值提升幅度可能與患者本身糖化血紅蛋白（HbA1c）水平、高齡（＞70歲）、女性、高血壓、高血脂[低密度脂蛋白（LDL）＞3.36 mmol/L]及利尿劑治療等因素相關(guān)[8]。因此，臨床藥師建議，對于2型糖尿病患者，在行激素沖擊治療期間應(yīng)密切監(jiān)測血糖情況，特別是存在高危因素的患者，經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下采取動態(tài)血糖監(jiān)測+胰島素泵的強(qiáng)化療法對于風(fēng)險防范可能更加及時便捷。

對于合并2型糖尿病的甲狀腺功能亢進(jìn)癥突眼患者，在行甲潑尼龍激素沖擊治療后，會推遲激素本身的達(dá)峰時間[14-15]，導(dǎo)致血糖值呈現(xiàn)晚餐后＞午餐后＞早餐后。本例患者的血糖變化也呈現(xiàn)這一趨勢，血糖達(dá)峰時間為激素沖擊后10～11 h，且影響大約持續(xù)36 h。因此，在臨時給予速效胰島素對抗激素治療引起的血糖升高時，應(yīng)估算好血糖達(dá)峰時間提前給藥，以防高血糖引起酮癥酸中毒等后續(xù)不良事件。除此之外，應(yīng)持續(xù)監(jiān)控患者血糖變化，一旦血糖超過閾值也應(yīng)立即給予胰島素，及時對癥處理。臨床藥師結(jié)合患者實(shí)際情況，與醫(yī)師共同制訂速效胰島素臨時給藥方案，同時加強(qiáng)患者血糖監(jiān)測至停藥后的48 h，為患者抵御激素引起的高血糖相關(guān)風(fēng)險。

通過本例合并2型糖尿病的甲狀腺功能亢進(jìn)癥突眼患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，臨床藥師總結(jié)出以下心得：①輕度GO患者可考慮階段性的硒制劑補(bǔ)充，以延緩病程、改善眼部質(zhì)量，但注意日劑量應(yīng)控制在200 μg，療程控制在12個月以內(nèi)。中、重度的GO患者，目前不建議常規(guī)性補(bǔ)充硒制劑；②2型糖尿病患者行激素沖擊治療期間，盡可能使用24 h血糖動態(tài)檢測儀及胰島素泵輔助降糖。為對抗激素沖擊引發(fā)的血糖升高，應(yīng)按照激素治療后的10～11 h峰值預(yù)估，提前給予速效胰島素，此外，密切監(jiān)測患者的血糖波動，及時防范高血糖風(fēng)險。最后，激素在體內(nèi)的持續(xù)效應(yīng)需引起關(guān)注，治療結(jié)束后應(yīng)注意繼續(xù)監(jiān)測血糖。