江書典 江敏芝 胡明政

三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 湖北省宜昌市中心人民醫(yī)院肝膽胰外科，湖北宜昌 443003

Castleman?。–astleman disease，CD）又稱巨淋巴結(jié)增生或血管濾泡性淋巴樣增生，是臨床上一種較為稀少的、表現(xiàn)多樣的淋巴組織異常增生性疾病。在2020年5月國家公布的第一批罕見病目錄中，就有關(guān)于此病的報(bào)道[1]。該病于1956年由美國病理學(xué)博士Castleman等[2]第一次報(bào)道并予以命名。目前國內(nèi)外報(bào)告的文獻(xiàn)并不多見，大多以病例的形式展現(xiàn)，鑒于我們對(duì)此病的研究不夠深入，因此臨床上出現(xiàn)誤診及漏診的情況時(shí)有發(fā)生，本文回顧性分析1例腹膜后CD的臨床資料，供臨床參考。

1 病例資料

患者，女性，56歲。因“上腹部疼痛5 d”于2021年5月10日就診?；颊邿o其他伴隨癥狀，患病以來體力稍有下降，體重短期內(nèi)無明顯改變，入院后查血三系（白細(xì)胞2.4×109/L，紅細(xì)胞3.6×1012/L，血小板93×109/L）均提示下降，腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原稍有所上升。胰腺平掃增強(qiáng)（CTA+CTV）檢查示：胃-胰尾之間占位伴鈣化，考慮間葉源性①胃腸腔外間質(zhì)瘤，②神經(jīng)源性腫瘤或血管瘤。肝臟多發(fā)海綿狀血管瘤。胃左動(dòng)脈供血胃-胰間腫瘤。肝固有動(dòng)脈供血肝右葉及部分肝左內(nèi)葉，胃左動(dòng)脈分支供血肝左外葉，胃冠狀靜脈曲張伴靜脈瘤形成。綜合上述檢查，初步診斷為腹膜后腫瘤。完善相關(guān)術(shù)前檢查及排除手術(shù)禁忌后于2021年5月13日在全身麻醉下行腹腔后腫瘤切除術(shù)，術(shù)中見腫瘤位于胃后壁下方，胰腺上緣，大小約為6 cm×5 cm，血供豐富，邊界清楚，質(zhì)地稍硬，活動(dòng)尚可，包膜完整，未見周圍淋巴結(jié)腫大。利用超聲刀及電刀游離腹膜后腫瘤，分離與胃后壁及周圍組織粘連，游離腫瘤至基底部后，結(jié)扎基底部血管，完整切除病灶。術(shù)后病檢：（大體觀）暗紅色不整形組織一塊，大小8.2 cm×7.5 cm×3.1 cm，局部具包膜，切面灰紅，實(shí)性，質(zhì)中。病理診斷：（腹膜后病損）鏡下顯示淋巴結(jié)結(jié)內(nèi)淋巴濾泡大多散在分布，其結(jié)構(gòu)混亂，其生發(fā)中心萎縮，套區(qū)增寬呈同心圓狀，局部可見血管長入，濾泡間區(qū)可見豐富的小血管增生伴管壁玻璃樣變性。免疫組化顯示：CD3（濾泡間+），CD20（濾泡+），Ki-67（低表達(dá)），CD10（個(gè)別萎縮生發(fā)中心+），Bcl-2（+），CD5（濾泡間+），CyclinD1（-），SOX-11（-），CD38（散在+），CD138（散在+），HHV8（-），分子病理結(jié)果：EBER（-）。見圖1～2。診斷為腹膜后淋巴結(jié)CD，透明管型?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，于2021年5月21日出院，出院1年后予以電話隨訪，患者未訴特殊不適。

圖1 CT增強(qiáng)

圖2 HE染色（100×）

2 討論

CD是臨床上一種較為罕見的淋巴組織增生性疾病，相關(guān)文獻(xiàn)顯示，CD每年的患病率約為1/50 000[3]，兒童、青年及老年人均可發(fā)病，且男性和女性發(fā)病率相當(dāng)[4]，該病可發(fā)生于全身的任何部位（包括淋巴結(jié)、結(jié)外組織和器官），有關(guān)研究數(shù)據(jù)表明其最好發(fā)于縱隔，頸部、腹部、腹股溝區(qū)等部位次之，腹膜后發(fā)病率相對(duì)較低[5]，臨床上根據(jù)淋巴結(jié)累及情況將CD分為單中心型（unicentric CD，UCD）和多中心型（multicentric CD，MCD）兩種類型，其中單中心型約占80%，常發(fā)生于25歲左右的人群，累及單個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域，無明顯癥狀，多數(shù)由體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)期生存率高[6]。多中心型發(fā)生率相對(duì)較低，常發(fā)生于50歲左右的人群，可累及多個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域及一些重要臟器（肝、肺、腎等），多有全身癥狀，病死率較高[7]。

CD的病因及其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果顯示[8]，不論是UCD還是MCD，白細(xì)胞介素6（IL-6）表達(dá)變化及人皰疹病毒8（HHV-8）感染，兩大主要發(fā)病機(jī)制目前研究較為明確，不管是以往還是現(xiàn)有的研究證據(jù)表明IL-6與CD聯(lián)系緊密。以往研究證實(shí)CD患者的血清標(biāo)本和淋巴結(jié)標(biāo)本中IL-6表達(dá)增強(qiáng)，切除腫大淋巴結(jié)前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，IL-6的水平較前明顯降低，近些年研究發(fā)現(xiàn)CD患者存在多種形態(tài)的IL-6受體。這些將會(huì)為未來精準(zhǔn)治療該病提供重要方向。HHV-8又稱卡波西肉瘤皰疹病毒，HHV-8感染與CD相關(guān)的可能機(jī)制： ①病毒編碼IL-6類似物，刺激B細(xì)胞增殖并抑制凋亡，從而增加IL-6的表達(dá)。②誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，繼而促進(jìn)新生血管形成。兩者共同推動(dòng)病情進(jìn)展。研究顯示，除此之外還有一些等待深入研究的發(fā)病機(jī)制，如IL-6以外的其他細(xì)胞因子（VEGF、IL-1/IL-5/IL-10、腫瘤壞死因子、表皮生長因子受體等）以及HHV-8以外其他病毒感染（巨細(xì)胞病毒、EB病毒等）[9]。

CD的臨床表現(xiàn)多無特異性，對(duì)于UCD患者，大多數(shù)均因體檢發(fā)現(xiàn)發(fā)病部位孤立的腫大淋巴結(jié)，或因腫瘤較大壓迫周邊臟器產(chǎn)生相應(yīng)癥狀而就診，姚靜等[10]報(bào)道1例兒童腹股溝區(qū)CD，因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)腹股溝區(qū)腫物2月”而就診，劉修平等[11]報(bào)道1例左側(cè)頸部CD，因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大2月”而入院，在一項(xiàng)404例的回顧性臨床研究當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，單個(gè)腫大的淋巴結(jié)直徑約為5.5 cm[12]。本例患者因上腹部疼痛5 d就診，疑似病變壓迫周邊組織，術(shù)中見腫瘤大小約為6 cm×5 cm，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。對(duì)于MCD的患者則表現(xiàn)出多樣性，除了表現(xiàn)出全身多發(fā)的腫大淋巴結(jié)以外，還可表現(xiàn)出（如發(fā)熱、貧血、盜汗、腹脹腹瀉等）一般表現(xiàn)及重要器官損害（肝脾腫大、肝腎損傷等）等表現(xiàn)[13]。病情嚴(yán)重者還可表現(xiàn)出多種合并癥[14]，如：①POEMS綜合征，常累神經(jīng)、內(nèi)分泌、皮膚等多個(gè)系統(tǒng)，與漿細(xì)胞有關(guān)；②副腫瘤性天皰瘡，臨床上較為罕見，常以損害黏膜為特征，特別是口腔黏膜，表現(xiàn)為黏膜糜爛及皮膚多發(fā)皮疹等，除此之外還有一些較為少見的并發(fā)癥如TAFRO綜合征、淋巴瘤等。

CD的影像學(xué)表現(xiàn)同樣也無特異性，B超、CT、MRI、PET-CT等對(duì)疾病診斷起一定的輔助作用，CD在B超下表現(xiàn)為邊緣清晰、形態(tài)規(guī)則、內(nèi)部以低回聲為主的實(shí)性腫塊，何艷萍等[15]回顧性分析了34例CD患者的超聲特征，總結(jié)出若在B超下出現(xiàn)腫物內(nèi)部斷續(xù)短線狀高回聲，應(yīng)高度懷疑此病。但這僅限于體表腫大的淋巴結(jié)的判斷，CT表現(xiàn)常無明顯特征性，多數(shù)病灶表現(xiàn)出斑片狀或分支樣鈣化，少數(shù)病灶表現(xiàn)出低密度或囊性改變，有些學(xué)者[16]認(rèn)為鈣化是CD的重要特征性改變，但這又限于UCD患者，相比于B超及CT，MR在軟組織上更具有優(yōu)勢，在T2WI抑脂下表現(xiàn)為高低混合信號(hào)，T1WI抑脂下表現(xiàn)出較為均一的稍低信號(hào)，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯，平掃低信號(hào)區(qū)幾乎不強(qiáng)化，其在抑脂T2WI像及DWI序列病灶呈高信號(hào)的表現(xiàn)有一定的特征性[17]。PET-CT對(duì)于淋巴結(jié)的代謝判斷方面較有優(yōu)勢。是該病與淋巴瘤鑒別的一個(gè)重要依據(jù)。CD最終確診需依靠病檢及免疫組化，其病理特點(diǎn)表現(xiàn)多樣，常表現(xiàn)出3種類型，分別為透明血管型（HV） 、漿細(xì)胞型（PC）、混合型（Mix），其中（HV）約占總類型的90%，最為多見，漿細(xì)胞型（PC）次之，混合型（Mix）則占比最少。HV型鏡下多可見典型的“洋蔥皮”樣或“棒棒糖”樣結(jié)構(gòu)，即增生的小淋巴細(xì)胞圍繞著萎縮的生發(fā)中心呈同心圓樣排列，萎縮的生發(fā)中心內(nèi)充滿異常增生的濾泡樹突細(xì)胞，淋巴濾泡間有玻璃樣或纖維樣變性的小血管穿入生發(fā)中心，而PC型常不表現(xiàn)出類似“洋蔥皮”樣結(jié)構(gòu)，但可見成簇的不同程度漿細(xì)胞增長，混合型則兼具兩者的部分結(jié)構(gòu)。就免疫組化而言，三者不表現(xiàn)出明顯差異，徐傲等[18]學(xué)者回顧性分析45例CD患者的免疫組化發(fā)現(xiàn)，CD20、CD3、bcl-2、CD23、CD10、CD4、CD68、CD38、CD138、Ki-67 均有不同比例的表達(dá)，本例患者免疫組化結(jié)果基本與報(bào)道相符。

對(duì)于CD的診斷，最早在20世紀(jì)90年就有學(xué)者提出該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，見表1。此診斷目前仍在廣泛使用，之后有學(xué)者提出該病的金標(biāo)準(zhǔn)[20]即術(shù)前淋巴結(jié)活檢，術(shù)中快速病檢，術(shù)后常規(guī)病檢及免疫組化。因該病術(shù)前診斷較為困難，容易誤診，故常常需要跟一些疾病相鑒別，UCD患者病變絕大多數(shù)均表現(xiàn)為單一腫大淋巴結(jié)，本例患者為腹膜后CD，因此需與嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、腹部血管性腫瘤等相鑒別，對(duì)于MCD，因其病變累及全身，特別注意應(yīng)該與一些能引起全身多處淋巴結(jié)腫大的惡性腫瘤相鑒別。諸如多發(fā)性骨髓瘤，淋巴瘤等。

表1 CD診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)以往的研究總結(jié)認(rèn)為，對(duì)于絕大多數(shù)的UCD患者，手術(shù)完整切除病灶為該病主要的治療手段，且能起到一定的診斷作用，對(duì)于少數(shù)術(shù)前評(píng)估無法切除病灶或術(shù)中難以完整切除病灶的患者，有學(xué)者曾以個(gè)案報(bào)道，予以行術(shù)前新輔助化療，能使病灶縮小而后根治性手術(shù)切除[21]。而術(shù)中難以完整切除病灶的患者，術(shù)后給予適當(dāng)?shù)幕熞材芷鸬揭欢ǖ寞熜22]。有文獻(xiàn)報(bào)道顯示[23]，UCD患者對(duì)放療的敏感性高達(dá)72%，以往的手術(shù)方式均為開放性手術(shù)切除，隨著微創(chuàng)時(shí)代的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)也被應(yīng)用于該病的治療，近年來陸續(xù)出現(xiàn)一些行后腹腔鏡手術(shù)成功的案例報(bào)道，腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，恢復(fù)快，目前認(rèn)為是后腹膜CD理想的治療方法。本例患者術(shù)前診斷不明確，故采用傳統(tǒng)開放的手術(shù)方式，術(shù)后病檢提示腹膜后CD。由于MCD患者表現(xiàn)多樣，且累及全身，故目前為止仍無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，仍在持續(xù)的探索中，對(duì)于早期病灶且只累及少數(shù)區(qū)域的患者，可選擇手術(shù)治療及術(shù)后放療的方式[24]。目前MCD患者大多采用保守維持方式治療為主，①對(duì)于那些沒有全身反應(yīng)而僅有全身多處淋巴結(jié)腫大的患者，即便是不經(jīng)過系統(tǒng)治療，少數(shù)患者病情也可以不發(fā)生變化，這樣的患者可予以等待和觀察；②激素治療能夠起到一定的緩解作用，Dispenzieri等[7]研究報(bào)道顯示一半的患者將糖皮質(zhì)激素作為一線藥物治療，其中有超過一半患者臨床癥狀有所改善。但激素在治療減量過程中非常容易造成復(fù)發(fā)，且長期應(yīng)用激素易導(dǎo)致免疫力下降而增加感染風(fēng)險(xiǎn)。故目前不將糖皮質(zhì)激素作為MCD患者的單一藥物治療；③對(duì)于那些有全身反應(yīng)、一般情況不好、合并有多器官功能障礙的MCD患者，可考慮行單藥或者聯(lián)合化療，目前較為常用的治療方案是利妥昔單抗聯(lián)合或不聯(lián)合CHOP（R±CHOP）。Chronowski等[25]學(xué)者采用CHOP方案顯示，接近50%MCD患者的病情較長時(shí)間可以不發(fā)生惡化。但副作用比較多；④免疫調(diào)節(jié)治療，如沙利度胺、來那度胺等藥物，Puzik等[26]研究顯示沙利度胺能通過降低IL-6等炎癥因子的水平而發(fā)揮抗炎作用。目前也成功報(bào)道了一些單用或者聯(lián)合使用該種藥物治療MCD有效的案例，該種藥物效果好，不良反應(yīng)少，價(jià)格便宜，部分藥物未來有望成為MCD患者的只要治療藥物；⑤還有一些其他的治療方案，如抗病毒治療、生物治療（IL-6受體抗體、IL-6抗體）等，目前報(bào)道較為少見，也未被廣泛應(yīng)用于臨床，尚缺乏大規(guī)模臨床研究評(píng)估其有效性。絕大多數(shù)的UCD患者行手術(shù)切除后，預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率低，Zhang等[6]回顧性分析了145患者的研究結(jié)果顯示其5年生存率可高達(dá)97%，有少數(shù)學(xué)者報(bào)道UCD向MCD轉(zhuǎn)化的案例，但病例數(shù)太少，不具有代表性。對(duì)于MCD患者，往往累及多系統(tǒng)，預(yù)后較差，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其生存期在0～14個(gè)月[27]，也有研究顯示其5年死亡率高達(dá)35%[7]。

綜上所述，CD是臨床上發(fā)病率較低的一種疾病，尤其是腹膜后UCD更為少見，其病因和發(fā)病機(jī)制尚在探索的初級(jí)階段，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)常表現(xiàn)出多樣性，因此臨床上容易誤診及漏診，對(duì)于UCD患者，首選手術(shù)切除治療，預(yù)后良好，可長期生存，而MCD尚缺乏統(tǒng)一的治療方案，預(yù)后差，死亡率高。