李清金 金 璇 洪春永 陳培能 韓玉惠▲

1.廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院 （聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，福建漳州 363000；2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院心血管內(nèi)科，福建漳州 363000

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是因急慢性腦血管病變、長期腦組織血流灌注不足、腦缺血、腦積水等因素誘發(fā)的不同程度的認(rèn)知障礙，最后進(jìn)展為癡呆，臨床表現(xiàn)為記憶、執(zhí)行能力、認(rèn)知行為等多認(rèn)知領(lǐng)域損害[1]，其中精神行為癥狀發(fā)生率較高，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，甚至對患者生命安全造成威脅，隨著老齡化加劇，其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[2]。多奈哌齊能抑制腦內(nèi)乙酰膽堿分解，改善VD，但對VD伴隨精神癥狀者效果不佳，臨床上常選擇奧氮平等非典型抗精神病藥治療VD伴精神癥狀[3]。目前關(guān)于非血管性病變所致癡呆的研究較多[4-5]，而有關(guān)VD伴精神癥狀的研究較少，且無比較成熟的治療手段[6]。因此，探索一種兼具安全性和有效性，且能夠有效改善患者認(rèn)知障礙的療法具有重要意義。為此，本研究旨在探索多奈哌齊與奧氮平或喹硫平聯(lián)合治療VD的臨床療效及對患者認(rèn)知障礙與肝腎功能的影響，具體研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年6月至2021年12月廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院（本院）神經(jīng)內(nèi)科收治的60例VD患者作為研究對象。按隨機(jī)數(shù)表法分為對照組和研究組，每組各30例。兩組性別、年齡、癡呆病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞ 0.05），具有可比性（表1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)認(rèn)知障礙疾病專業(yè)組制定的《2018中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（一）》中關(guān)于VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②Hachinski缺血指數(shù)量表積分＞4分；③年齡＞60歲，病程≤12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心、肝、腎疾病以及癲癇病、精神疾病患者；②非血管性疾病致意識(shí)障礙及智力損害者（如梅毒等）；③硬腦膜下腔出血或昏迷者及對研究藥物過敏者。本研究已經(jīng)得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)（批件號：L2022001），所有受試者均自愿參加本研究并簽署研究知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均采用抗血小板聚集、改善循環(huán)、促智藥等常規(guī)對癥治療，同時(shí)進(jìn)行智能康復(fù)鍛煉，內(nèi)容包

括：注意力鍛煉、定向力鍛煉、記憶力鍛煉、空間知覺與視知覺鍛煉、邏輯推理能力鍛煉，每天訓(xùn)練2 h，每周訓(xùn)練5 d，連續(xù)鍛煉3個(gè)月。

研究組：采用多奈哌齊聯(lián)合喹硫平治療。具體方法為：多奈哌齊片（植恩生物技術(shù)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040751，規(guī)格：5 mg）口服，1片/次，1次/d；喹硫平（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20160665，規(guī)格：0.1 g）口服，1片/次，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。

對照組：采用多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療。具體方法為：多奈哌齊片用法用量與研究組一致；奧氮平（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010799，規(guī)格：10 mg）口服，1片/次，1次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①認(rèn)知功能評價(jià)[8]。在治療前和治療后3個(gè)月，采用蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）量表評價(jià)患者的認(rèn)知功能，包括注意力、執(zhí)行功能等11個(gè)項(xiàng)目，總分30分，評分越高說明患者認(rèn)知功能越好。②日常生活活動(dòng)能力評估（activities of daily living scale，ADL）量表[9]。采用ADL量表進(jìn)行評價(jià)，包括14個(gè)條目，總分56分，評分越高說明患者日常生活活動(dòng)能力越差[10]。③肝腎功能檢測。在治療前后采集空腹靜脈血5 ml，采用醫(yī)用離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司）離心后取上清液置于-80℃環(huán)境下貯藏待檢；然后采用全自動(dòng)生化分析儀（德國西門子）檢測肝功能[血清天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）]和腎功能[尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）]水平，所有操作嚴(yán)格按照試劑盒（美康生物）說明書進(jìn)行。④臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]。顯效：MoCA量表評分提高70%～100%、ADL量表評分下降70%～100%，癥狀基本消失或明顯改善，生活可自理；有效：MoCA量表評分提高30%～69%、ADL量表評分下降30%～69%，癥狀有所減輕，生活可自理；無效：MoCA量表評分提高0%～29%、ADL量表評分下降0%～29%，癥狀無明顯改善或加重，生活不能自理?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。⑤不良反應(yīng)。包括頭暈、乏力等，總發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后認(rèn)知功能與日常生活活動(dòng)能力比較

兩組治療后MoCA量表評分高于治療前評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組治療后ADL量表評分低于治療前評分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；兩組治療后MoCA、ADL量表評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后MoCA、ADL量表評分比較（分，x ± s）

2.2 兩組治療前后肝腎功能比較

兩組治療前AST、ALT和BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞ 0.05）；兩組治療后AST、ALT和BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞ 0.05）；兩組治療前后組內(nèi)AST、ALT和BUN水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝腎功能比較（x ± s）

2.3 兩組臨床療效比較

兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表4。

表4 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

有研究顯示VD患者腦內(nèi)合成乙酰膽堿的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶水平明顯低于健康人群，提示VD患者與膽堿能神經(jīng)傳遞功能受損密切相關(guān)[12]。本研究對多奈哌齊聯(lián)合奧氮平或喹硫平的療效進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示兩組在改善VD患者的認(rèn)知功能與日常生活活動(dòng)能力方面，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），這與梁東旭[13]研究結(jié)果大致一致。從藥理作用分析，多奈哌齊可以增加突觸間隙的乙酰膽堿濃度，還能改善腦血流，降低谷氨酸及自由基對腦神經(jīng)元的毒性作用，保護(hù)腦細(xì)胞，從而起到改善患者認(rèn)知功能的效果[14]。

本研究結(jié)果顯示，多奈哌齊聯(lián)合喹硫平的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于多奈哌齊聯(lián)合奧氮平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），顯示出更好的安全性。Summers等[15]研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平雖然具有較強(qiáng)的拮抗多巴胺受體的作用，但易引發(fā)錐體外系反應(yīng)，影響上氣道肌肉功能，尤其是咽部擴(kuò)張肌功能的協(xié)調(diào)性，誘發(fā)上氣道梗阻，導(dǎo)致呼吸抑制，從而引發(fā)頭暈乏力、睡眠障礙等不良反應(yīng)。喹硫平對多巴胺和5-羥色胺具有雙重阻滯作用[16]；但喹硫平對5-羥色胺的親和力弱于奧氮平[17]。因此，相較于奧氮平，喹硫平發(fā)生呼吸抑制和睡眠障礙等不良反應(yīng)的概率較小。由于喹硫平對5-羥色胺的親和力稍低，與多奈哌齊聯(lián)合，可在保證基本療效的基礎(chǔ)上減少不良反應(yīng)發(fā)生率，因而用藥安全性更高，這與國內(nèi)研究結(jié)果一致[18]。

綜上，多奈哌齊聯(lián)合奧氮平與喹硫平治療在改善VD患者認(rèn)知障礙及臨床總有效率方面作用相當(dāng)，肝腎功能損害小；但多奈哌齊與喹硫平聯(lián)合治療對患者睡眠及呼吸功能的不良影響更小，安全性更高，值得臨床借鑒。但本研究的樣本量偏少，且屬于單中心研究，隨訪時(shí)間偏短，可能存在一定統(tǒng)計(jì)學(xué)偏倚，未來可開展多中心、大樣本研究。