莫淑芬 鐘海鳴 許靖靖 郁德杰

廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東湛江 524000

乳腺癌發(fā)病率較高，是威脅女性生命的常見疾病，家族史、肥胖、飲食不調(diào)、飲酒等均會增加發(fā)病風險。人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是確診乳腺癌分子類型的重要檢查指標，HER-2陽性的乳腺癌惡性程度較高，其侵襲性更高，腫瘤進展更快，復發(fā)轉(zhuǎn)移的風險較高，臨床預后差，需給予積極抗HER-2治療[1-2]?？ㄅ嗨麨I（Capecitabine，Cap）是治療晚期乳腺癌的重要藥物，對腫瘤細胞進行靶向性殺傷，可控制腫瘤進展，但應用有限[3]。吡咯替尼可抗HER-1、HER-2、HER-3及HER-4活性，抑制腫瘤細胞生長，在晚期乳腺癌治療中有一定優(yōu)勢。既往研究表明[4]，其與Cap聯(lián)用在晚期乳腺癌上療效顯著，副反應小。在HER-2陽性乳腺癌的二線治療中，吡咯替尼和拉帕替尼是常用的藥物，最新的研究表明，吡咯替尼對于HER-2陽性乳腺癌的療效比拉帕替尼更好，更能延長患者無進展生存期[5]。基于此，本研究旨在觀察吡咯替尼聯(lián)合Cap在老年HER-2陽性晚期乳腺癌患者中的應用效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過（NKLL20009），選取2019年6月至2021年6月廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院收治的40例老年HER-2陽性晚期乳腺癌患者，通過隨機數(shù)表法分為兩組，每組各20例，對照組年齡60～80歲，平均（67.58±4.73）歲；東部腫瘤協(xié)作組評分[5]：2例0分，18例1～2分；激素受體狀態(tài)：陽性11例、陰性9例；家族史2例；轉(zhuǎn)移部位數(shù)量：13例＜3處，7例≥3處。觀察組年齡60～82歲，平均（67.13±4.81）歲；東部腫瘤協(xié)作組評分：3例0分，17例1～2分；激素受體狀態(tài)：陽性10例、陰性10例；家族史4例；轉(zhuǎn)移部位數(shù)量：14例＜3處，6例≥3處。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），具有可比性?；颊呔栽负炇鹬橥鈺?。納入標準：①晚期乳腺癌符合2018年診療專家共識[6]中相關(guān)標準，且經(jīng)影像學、組織病理學檢查確診；②經(jīng)免疫組化檢查，HER-2陽性（HER-2 3+或HER-2 2+，熒光原位雜交檢測提示HER-2基因擴增陽性）；③患者年齡≥60歲；④依從性好，可配合研究；⑤對本研究藥物無過敏史；⑥為二線治療患者。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；②伴精神系統(tǒng)疾病者；③存在感染性疾病者；④HER-2狀態(tài)不明盲用靶向治療者。

1.2 方法

對照組口服Cap片（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準字H20133366，規(guī)格：0.15 g/片）1000 mg/m2，2次/d，早晚各1次，連用2周，休息1周，21 d為1個周期，持續(xù)治療2個周期后評價治療效果；觀察組接受Cap聯(lián)合吡咯替尼治療，Cap片用藥方法及劑量同對照組，并口服吡咯替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥，國藥準字H20180013，規(guī)格：80 mg/片）治療，400 mg/d，1次/d，于餐后30 min內(nèi)口服，每日同一時間用藥，連續(xù)用藥21 d為1個周期，持續(xù)治療2個周期后評價治療效果。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效：治療2個周期后參照實體瘤相關(guān)標準[7]評價療效，其中完全緩解（complete remission，CR）：病灶完全消失，持續(xù)時間＞1個月；部分緩解（partial remission，PR）：腫瘤最長徑乘積縮小≥50%，至少維持1個月；穩(wěn)定（stable disease，SD）：兩直徑乘積縮小＜50%，且增加≤25%，持續(xù)時間＞1個月；進展（progressive disease，PD）：兩直徑乘積增加＞25%，或出現(xiàn)新病灶。臨床控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例 數(shù)/總例數(shù)×100%。②血清腫瘤標志物：于治療前后采集患者空腹外周靜脈血3 ml，以3000 r/min速率離心10 min，取血清，利用美國R&D公司提供的試劑盒，并采用電化學發(fā)光法測定血清癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、糖 類 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平。③無進展生存期（progression free survival，PFS）：隨訪時間截至2022年6月，記錄患者從治療至疾病進展或病死時間。④毒副反應：比較兩組腹瀉、惡心嘔吐、手足綜合征、肝功能受損、粒細胞減少、血小板減少、貧血毒副反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)行配對樣本t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較行Log-rank檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組DCR為95.00%，高于對照組的65.00%（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標志物比較

治療前，兩組血清腫瘤標志物比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）；治療后，兩組血清CEA、CA199水平顯著下降，且觀察組低于對照組（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標志物比較（x ± s）

2.3 兩組PFS比較

隨訪時間截至2022年6月，對照組PFS平均為9.286個 月（95%CI：8.213～10.359）；觀 察 組PFS平均為11.314個月（95%CI：10.889～11.739），觀察組PFS明顯長于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.930，P=0.026）。見圖1。

圖1 兩組晚期乳腺癌患者PFS曲線圖

2.4 兩組毒副反應比較

兩組毒副反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組毒副反應比較[n（%）]

3 討論

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的癌癥，且趨于年輕化，病死率較高，僅次于肺癌，嚴重威脅女性生命安全，15%～20%乳腺癌患者HER受體呈過表達，位于17號染色體上，對化療藥物不敏感，HER-2陽性侵襲性更強，預后差[8-9]。因此，HER-2陽性乳腺癌以抗HER-2蛋白靶向藥物治療為主。曲妥珠單抗是以往治療乳腺癌經(jīng)典靶向藥物，能明顯改善HER-2陽性乳腺癌患者預后，延緩疾病進展，但部分患者對該藥物耐藥，應用受限[10]。因此，需采取其他有效治療方案以延長HER-2陽性晚期乳腺癌患者的生存時間。

吡咯替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制劑，可通過阻斷細胞內(nèi)HER-2發(fā)揮作用，分子質(zhì)量較小，能夠口服用藥，與細胞內(nèi)表皮生長因子受體、HER-2中ATP共價結(jié)合，阻止HER-2同質(zhì)，抑制其磷酸化，進而阻斷下游信號通路，達到控制腫瘤生長的目的[11-12]。與曲妥珠單抗比較，吡咯替尼具有一定優(yōu)勢，如作用穩(wěn)定，口服后耐受性好，能夠透過血腦屏障，在治療乳腺癌中有一定價值[13]。鄭向欣等[14]研究報道，吡咯替尼聯(lián)合Cap治療HER-2陽性乳腺癌患者，能夠延緩疾病進展，提高生存質(zhì)量，給患者帶來希望。

血清CEA、CA125均是乳腺癌常見腫瘤標志物，其中CEA對定性診斷乳腺癌、評估病情及預后等均有較高價值；CA125最初被認為是卵巢癌標志物，但既往研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移時，CA125水平顯著升高，對評估乳腺癌病情也有積極意義[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后DCR高于對照組，血清CEA、CA125水平低于對照組，且PFS明顯長于對照組，結(jié)果表明，吡咯替尼聯(lián)合Cap治療老年HER-2陽性晚期乳腺癌患者效果確切，可控制腫瘤進展，改善腫瘤標志物，延長PFS。這也與鄭向欣等[14]研究報道結(jié)果一致。吡咯替尼屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑，與其他常規(guī)靶向藥物比較，其更容易透過血腦屏障，穿透細胞膜，并直接作用于細胞內(nèi)靶點，進而阻止腫瘤細胞生長的信號通路，有效抵抗腫瘤，進而降低腫瘤標志物水平，延長患者PFS。吡咯替尼與Cap聯(lián)合應用，可發(fā)揮協(xié)同作用，更有效達到抗腫瘤作用[16]。本研究兩組毒副反應比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05），說明兩種藥物聯(lián)用不會增加毒副反應，安全性高。但本研究也有一定局限性，如研究周期有限，隨訪時間較短，僅觀察吡咯替尼聯(lián)合Cap對老年HER-2陽性晚期乳腺癌患者近期生存情況的影響，關(guān)于遠期效果還需今后延長隨訪時間進一步證實。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合Cap治療老年HER-2陽性晚期乳腺癌患者，可提高DCR，降低腫瘤標志物水平，延長PFS。