鄭斯明，周嘉雄，張海瑜，李民英

中山市人民醫(yī)院放療科，廣東 中山 528400

近年來(lái)免疫檢查點(diǎn)抑制劑由于其療效顯著，已廣泛應(yīng)用于臨床抗腫瘤治療中，特別是程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗。但隨著PD-1/程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑在國(guó)內(nèi)外臨床應(yīng)用的逐步推廣，越來(lái)越多的不良反應(yīng)引起關(guān)注。PD-1抑制劑阻斷T細(xì)胞負(fù)性調(diào)控信號(hào)解除免疫抑制，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效應(yīng)的同時(shí)，也可能異常增強(qiáng)自身的正常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫耐受失衡，正常組織表現(xiàn)為自身免疫樣的炎癥反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），涉及皮膚、消化道、肝臟、肺等多個(gè)組織器官[1-3]。但關(guān)于血液相關(guān)不良反應(yīng)方面的報(bào)道甚少，血小板減少癥發(fā)生率極低（＜1%）[4]，大多數(shù)發(fā)生在免疫檢查點(diǎn)抑制劑開(kāi)始應(yīng)用后的前12周內(nèi)，其中免疫性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）更是罕見(jiàn)。本文報(bào)道1例使用替雷利珠單抗治療局部晚期食管癌誘發(fā)ITP的病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病歷資料

患者女，71歲，2021年6月確診為胸上段食管鱗狀細(xì)胞癌（T3N1M0Ⅲ期），于2021年7月6日至2021年8月15日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行根治性放療，同期給予替雷利珠單抗（200 mg，每3周1次）免疫治療3個(gè)療程，放療結(jié)束時(shí)復(fù)查胸部增強(qiáng)CT提示食管癌病灶縮小，療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），放療及免疫治療期間未出現(xiàn)任何irAE。患者于2021年9月3日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，伴有口腔黏膜血泡并出血，2021年9月4日出現(xiàn)血尿，無(wú)咯血、嘔血，無(wú)發(fā)熱咳嗽，遂于2021年9月5日到中山市人民醫(yī)院就診，查血常規(guī)提示血紅蛋白112 g/L（正常范圍：113～151 g/L），血小板1×109/L[正常范圍：（100～300）×109/L]，擬“血小板減少查因”收入治療。入院查體：體溫36.5℃，心率85次/分鐘，呼吸16次/分鐘，血壓126/98 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），全身皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑，口腔黏膜可見(jiàn)血泡，尿管引流鮮紅色血尿。結(jié)合患者放療期間僅使用免疫治療，無(wú)同期化療，既往無(wú)血小板減少情況，近2周無(wú)上呼吸道感染病史，無(wú)再生障礙性貧血、白血病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病史，診斷考慮為免疫藥物引起的繼發(fā)性血小板減少性紫癜。入院后即予以輸入紅細(xì)胞、血小板、血小板生成素（thrombopoietin，TPO）及止血等對(duì)癥處理，于2021年9月6日開(kāi)始予甲潑尼龍2 mg/kg、丙種球蛋白10 g、TPO 15 000 u并繼續(xù)每日輸注新鮮血小板，治療3天后無(wú)好轉(zhuǎn)，按血液科會(huì)診意見(jiàn)加入海曲泊帕治療3天后開(kāi)始有改善，口腔黏膜血泡及皮膚紫癜減少，血尿癥狀緩解，但每日復(fù)查血小板仍為（1～2）×109/L，2021年9月11日血小板升至40×109/L，2021年9月13日血小板再次降至20×109/L，此后血小板逐漸回升至正常，激素逐漸減量（圖1）。住院期間復(fù)查胸部增強(qiáng)CT提示食管胸上段壁略增厚，厚約8 mm，符合食管癌改變，療效評(píng)價(jià)為完全緩解（CR）?；颊呒覍僦委熯^(guò)程中拒絕行骨髓穿刺術(shù)，中山市人民醫(yī)院及當(dāng)?shù)蒯t(yī)院門(mén)診定期復(fù)查血常規(guī)均提示血小板正常，2022年4月14日復(fù)查胸部增強(qiáng)CT，提示食管胸上段壁未見(jiàn)增厚，縱隔及雙肺門(mén)未見(jiàn)腫大淋巴結(jié)，療效評(píng)價(jià)仍為CR。

圖1 食管癌患者治療過(guò)程中血小板計(jì)數(shù)情況

2 討論

食管癌是中國(guó)常見(jiàn)的消化道腫瘤，對(duì)于局部晚期食管癌，放療是重要的治療手段之一。免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，作為一種全新的抗腫瘤療法，已經(jīng)成為食管癌治療中不可或缺的選擇。免疫檢查點(diǎn)抑制劑能夠抑制T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，通過(guò)激活T細(xì)胞發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。免疫治療聯(lián)合放療，可以從多種途徑激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL），從而提高治療效果。Keynote590、Orient-15、Checkmate-648及Escort-1st等研究顯示，化療聯(lián)合免疫治療可顯著提高晚期食管癌患者的生存率。目前，放療與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合應(yīng)用也成為探索的方向之一。PALACE1研究顯示免疫治療聯(lián)合同步放化療新輔助治療局部晚期食管鱗狀細(xì)胞癌后病理完全緩解（pathologic complete response，pCR）率可達(dá)55.6%，遠(yuǎn)期生存獲益有望進(jìn)一步提高[5]。目前關(guān)于食管癌irAE的研究中主要是皮膚毒性，其次是內(nèi)分泌、胃腸道等irAE，嚴(yán)重的血小板減少癥仍甚少報(bào)告。

既往有少數(shù)的病例報(bào)道關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑致血小板減少癥[6-14]，但I(xiàn)TP在臨床中仍較罕見(jiàn)。Le Roy等[6]報(bào)道了1例黑色素瘤患者使用伊匹單抗治療3周后出現(xiàn)血尿、口腔血泡及四肢紫癜等嚴(yán)重的出血癥狀，血小板降至0.1 g/L，予甲潑尼龍及免疫球蛋白治療后血小板迅速回升。1例黑色素瘤患者使用PD-1抗體及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4抑制劑聯(lián)合治療15天后出現(xiàn)了嚴(yán)重血小板降低（血小板＜5000/μl），予激素及免疫球蛋白治療后無(wú)明顯改善，加用利妥昔單抗后好轉(zhuǎn)[14]。李劍萍等[15]報(bào)道了1例PD-1抗體治療晚期胃癌誘發(fā)Ⅳ級(jí)血小板減少的患者，予激素、TPO及免疫球蛋白治療后血小板仍持續(xù)性下降至13×109/L，皮膚紫癜面積增大，最終治療無(wú)效死亡。趙盼等[16]報(bào)道1例使用信迪利單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期腎癌出現(xiàn)Ⅳ級(jí)血小板下降的患者，使用激素、免疫球蛋白及TPO治療后逐漸好轉(zhuǎn)，好轉(zhuǎn)后行骨髓穿刺未見(jiàn)異常。本例患者在出現(xiàn)血尿、全身皮膚黏膜廣泛瘀斑癥狀及血小板明顯下降后，結(jié)合患者既往無(wú)ITP病史及使用PD-1史，近期無(wú)感染病史，高度懷疑繼發(fā)性血小板減少性紫癜，在入院后24 h內(nèi)迅速使用大劑量激素、輸注血小板及免疫球蛋白治療，癥狀無(wú)改善，尤其是輸注血小板后血小板計(jì)數(shù)無(wú)升高，考慮免疫因素產(chǎn)生血小板抗體。海曲泊帕是小分子人血小板生成素受體激動(dòng)劑，可促進(jìn)TPO受體依賴性的32D-MPL細(xì)胞株增殖，促進(jìn)人體CD34+細(xì)胞的增殖和分化。本例患者參考指南[17]使用海曲泊帕二線治療后病情逐漸好轉(zhuǎn)。本病例應(yīng)進(jìn)行骨髓穿刺術(shù)排除再生障礙性貧血、白血病等?；颊唠m未進(jìn)行骨髓檢查，但使用激素后迅速改善和停用激素后定期復(fù)查血常規(guī)未見(jiàn)下降，支持了自身免疫為病因?qū)W。

目前，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者發(fā)生血液不良反應(yīng)的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚。ITP是一種出血性疾病，CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞導(dǎo)致外周血小板破壞增加和骨髓中血小板生成減少。在小鼠模型中，ITP的發(fā)生與外周血和脾臟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）缺失有關(guān)，Treg屬于T細(xì)胞亞群，用免疫球蛋白治療ITP小鼠可顯著減少功能性Treg在胸腺的積聚，糾正外周血Treg缺陷，從而增加血小板計(jì)數(shù)[18]。

免疫治療導(dǎo)致血小板減少性紫癜罕見(jiàn)發(fā)生，目前的報(bào)道認(rèn)為快速診斷并立即給予積極規(guī)范的治療至關(guān)重要。鑒于其信息匱乏及潛在的死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高醫(yī)師對(duì)這一不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)是非常重要的，目前仍需要更多的報(bào)道來(lái)確定其真實(shí)發(fā)病率并指導(dǎo)治療。