陳凱旋，黃興偉，孫聰玲，李榮，黎軍和

贛州市腫瘤醫(yī)院1乳腺外科，2手術(shù)麻醉科，3病理科，江西 贛州 341000

4南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南昌 330006

作為一種臨床常見的女性惡性腫瘤，乳腺癌的發(fā)病率近年來呈逐漸升高趨勢。據(jù)相關(guān)報道顯示，乳腺癌已經(jīng)取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的腫瘤，占全球腫瘤的10%以上[1]。在乳腺癌的主要分子分型中，三陰性乳腺癌約占15%[2]。臨床治療該疾病的方法主要包括手術(shù)、放療、化療等，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進步，規(guī)范化治療逐漸應(yīng)用于臨床，其中新輔助化療已成為三陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）作為細(xì)胞生長、分化以及存活的重要調(diào)節(jié)因子，其過表達(dá)多見于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、膀胱癌等，且HER2高表達(dá)的腫瘤侵襲性較高，可增加腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生風(fēng)險[3-4]。鑒于此，本研究探討HER2在三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者中的表達(dá)及與療效和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2020年3月于贛州市腫瘤醫(yī)院接受新輔助化療的三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：進行新輔助化療前經(jīng)穿刺活檢確診為乳腺癌，免疫組化和熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）結(jié)果顯示分子分型為三陰性乳腺癌；未進行其他乳腺癌相關(guān)治療；于贛州市腫瘤醫(yī)院進行標(biāo)準(zhǔn)的新輔助化療并行手術(shù)治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他惡性腫瘤；首次就診時出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；雙側(cè)乳腺癌；妊娠期及哺乳期女性；化療后未接受手術(shù)治療；對化療不耐受。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入98例三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者，均為女性；年齡 20～75歲，平均（43.25±8.20）歲，≥50歲35例；絕經(jīng)30例；臨床T分期[5]：cT1期10例，cT2期 71 例，cT3～4期 17 例；HER2 表達(dá)：0 為 47例，（1+）22例，（2+）且FISH（-）29例（即HER2低表達(dá)51例）。33例患者在進行新輔助化療之后達(dá)到完全緩解；所有患者均進行為期1年的隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過，所有患者均知情同意。

1.2 研究方法

收集所有患者的臨床資料，包括年齡、絕經(jīng)情況、臨床T分期、雄激素受體（androgen receptor，AR）狀態(tài)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、TNM分期[6]、術(shù)后淋巴結(jié)分期[7]、HER2表達(dá)水平以及完全緩解情況。其中AR狀態(tài)根據(jù)初診時免疫組化與FISH結(jié)果進行確定，其中陽性為≥1%，陰性為＜1%。完全緩解的判定標(biāo)準(zhǔn)為術(shù)后病理顯示乳腺癌原發(fā)病灶無殘留，且淋巴結(jié)無腫瘤細(xì)胞浸潤。無病生存率（disease free survival，DFS）是指未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的比例。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析及Cox回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同HER 2表達(dá)水平三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者臨床特征的比較

HER2低表達(dá)患者共51例，占比52.04%。HER2低表達(dá)患者中腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及術(shù)后淋巴結(jié)分期為N3期患者的比例均高于HER2表達(dá)為0的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；不同HER2表達(dá)水平三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者年齡、絕經(jīng)情況、臨床T分期、AR狀態(tài)、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 不同HER 2表達(dá)水平三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者臨床特征的比較

2.2 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率影響因素的單因素及多因素分析

年齡、絕經(jīng)情況、AR狀態(tài)可能與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率無關(guān)（P＞0.05）；臨床T分期、HER2表達(dá)水平可能與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率有關(guān)（P＜0.05）。將臨床T分期、HER2表達(dá)水平作為自變量，完全緩解率作為因變量（否=0，是=1），進一步進行多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，臨床分期為cT3～4期、HER2低表達(dá)均是三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率的危險因素（P＜0.01）。（表2、表3）

表2 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率影響因素的單因素分析

表3 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率影響因素的多因素分析

2.3 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS影響因素的Cox回歸分析

HER2表達(dá)水平、完全緩解情況及術(shù)后淋巴結(jié)分期均為DFS的影響因素，其中新輔助化療后非完全緩解、HER2表達(dá)較高、術(shù)后淋巴結(jié)分期較高均是三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS的危險因素（P＜0.05）。（表4、表5）

表4 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS影響因素的單因素分析

表5 三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS影響因素的Cox回歸分析

3 討論

乳腺癌是指乳腺上皮細(xì)胞在諸多致癌因子的作用下出現(xiàn)增殖失控的現(xiàn)象，該病早期的臨床癥狀主要表現(xiàn)為乳房腫塊、乳頭溢液、腋窩淋巴結(jié)腫大等，隨著疾病的進展，患者晚期可出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)多器官病變，對患者的生命安全造成威脅。三陰性乳腺癌作為一種常見的乳腺癌類型，是指腫瘤組織免疫組化檢測結(jié)果為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）以及HER2均為陰性的乳腺癌，該類乳腺癌占全部乳腺癌類型的10%以上，其臨床特征較為特殊，且預(yù)后較差。目前臨床針對三陰性乳腺癌并無特定的治療指南，多按乳腺癌常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療進行。新輔助化療指在進行手術(shù)或放療前所做的全身化療，其作用是使腫塊縮小，及早殺滅看不見的轉(zhuǎn)移細(xì)胞，以利于后續(xù)的手術(shù)、放療等治療[8]。

研究顯示，HER2與腫瘤的生長、進展密切相關(guān)，可作為乳腺癌患者治療方案選擇及預(yù)后評估的主要腫瘤標(biāo)志物[9]。張啟航等[10]研究結(jié)果表明，HER2水平過高，則提示乳腺癌患者預(yù)后較差。乳腺癌患者進行新輔助化療可使腫瘤病灶縮小，并使腫瘤分期下降，同時對新輔助化療后的療效評估可有效預(yù)測患者預(yù)后。據(jù)臨床報道，三陰性乳腺癌患者在進行新輔助化療后的完全緩解率明顯提高。本研究中，33例患者在進行新輔助化療之后達(dá)到完全緩解，占比33.67%，與既往研究[11]基本相符，表明乳腺癌患者在接受新輔助化療后的完全緩解率較高。

本研究對三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率的影響因素進行了多因素二元Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，臨床T分期、HER2表達(dá)水平均為完全緩解率的影響因素，且臨床分期為cT3～4期、HER2低表達(dá)均是三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者完全緩解率的危險因素，其原因可能在于HER2對細(xì)胞有絲分裂起到促進作用，至后期階段，可使一些非正常細(xì)胞獲得獨立生長的能力[12]。研究報道顯示，HER2高表達(dá)可能在上皮源性腫瘤中出現(xiàn)，如前列腺癌、肺癌、乳腺癌等，約20%的乳腺癌患者存在HER2高表達(dá)現(xiàn)象，而其余正常乳腺組織上皮則出現(xiàn)低表達(dá)[13]。本研究對三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者DFS的影響因素進行Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，HER2表達(dá)水平、完全緩解情況及術(shù)后淋巴結(jié)分期均為DFS的影響因素，其中新輔助化療后非完全緩解、HER2表達(dá)較高、術(shù)后淋巴結(jié)分期較高的患者預(yù)后較差，證實了HER2表達(dá)水平、術(shù)后淋巴結(jié)分期與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，與高津等[14]的研究結(jié)果基本相符。臨床T分期是乳腺癌患者完全緩解的主要影響因素，其中臨床分期越低，則完全緩解率越高。三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者有著較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，且在進行新輔助化療后淋巴結(jié)陽性是三陰性乳腺癌患者預(yù)后不良的重要危險因素，本研究中，術(shù)后淋巴結(jié)分期為N0、N1期的患者與分期為N3期的患者相比，預(yù)后較好，與易巧和左懷全[15]的研究結(jié)果一致。HER2是一種細(xì)胞來源的癌基因，在多種腫瘤中HER2基因及其蛋白產(chǎn)物均有過度表達(dá)和擴增，其主要參與了細(xì)胞正常生長和分化信號傳遞，從而導(dǎo)致細(xì)胞對生長因子與惡性生長的反應(yīng)增大，因此，HER2表達(dá)水平與三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)，其表達(dá)水平越低，則表明患者預(yù)后越好[16-17]。

綜上所述，三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者臨床分期為cT3～4期、HER2低表達(dá)均是患者完全緩解的影響因素，且新輔助化療后非完全緩解、HER2表達(dá)較高、術(shù)后淋巴結(jié)分期較高的患者預(yù)后較差，HER2表達(dá)水平可作為預(yù)測三陰性早期/局部晚期乳腺癌患者療效及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，但本研究尚存在不足之處，如為回顧性分析、樣本量偏小等，臨床可擴大樣本量進一步深入研究。